Thérapie de précision avec les microbulles

Le traitement ciblé des maladies cérébrales telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson ou les tumeurs cérébrales est un défi, car le cerveau est un organe particulièrement sensible et bien protégé. C'est pourquoi les scientifiques travaillent sur les moyens d'administrer des médicaments au cerveau avec précision, via la circulation sanguine. L'objectif est de franchir la barrière hémato-encéphalique qui ne laisse normalement passer que certains nutriments et l'oxygène.

Les microbulles réagissant aux ultrasons constituent une méthode particulièrement prometteuse pour ce type de thérapie. Ces microbulles sont plus petites qu'un globule rouge, remplies de gaz et constituées d'une couche spéciale de molécules de graisse pour les stabiliser. Elles sont injectées dans la circulation sanguine avec le médicament, puis activées sur le site cible à l'aide d'ultrasons. Le mouvement d'action des microbulles crée de minuscules pores dans la membrane cellulaire de la paroi du vaisseau sanguin, par lesquels le médicament peut alors passer.

Jusqu'à présent, on ne savait pas exactement comment les microbulles créaient ces pores. Aujourd'hui, un groupe de recherche de l'ETH Zurich, dirigé par Outi Supponen, professeur à l'Institut de dynamique des fluides, a pu démontrer pour la première fois le fonctionnement de ce mécanisme. «Nous avons pu montrer que sous l'effet des ultrasons, la surface des microbulles perd sa forme, ce qui produit de minuscules jets de liquide, appelés microjets, qui pénètrent la membrane cellulaire», explique Marco Cattaneo, doctorant de Outi Supponen et auteur principal de l'étude qui a été publiée récemment dans Nature Physics.

La force invisible : des microjets liquides à 200 km/h

Jusqu'à présent, personne ne savait comment se formaient les pores de la membrane cellulaire, car les microbulles ne mesurent que quelques micromètres de diamètre et vibrent jusqu'à plusieurs millions de fois par seconde sous l'effet des ultrasons. Il s'agit d'un processus incroyablement difficile à observer et qui nécessite une installation spéciale en laboratoire. «Jusqu'à présent, la plupart des études ont examiné le processus d'en haut, à l'aide d'un microscope conventionnel. Mais dans ce cas, on ne peut pas voir ce qui se passe entre la microbulle et la cellule», explique Marco Cattaneo. Les chercheurs et chercheuses ont donc construit un microscope d'un grossissement de 200x, qui leur permet d'observer le processus de côté, et l'ont connecté à une caméra à grande vitesse qui peut prendre jusqu'à dix millions d'images par seconde.

Pour leur expérience, elles et ils ont imité la paroi d'un vaisseau sanguin à l'aide d'un modèle in vitro, en cultivant des cellules endothéliales sur une membrane en plastique. Ils et elles ont placé cette membrane sur une boîte aux parois transparentes remplie d'une solution saline et d'un médicament modèle, les cellules étant orientées vers le bas comme un couvercle. La microbulle remplie de gaz s'élevait automatiquement vers le haut et entrait en contact avec les cellules. Les microbulles ont ensuite été mises en vibration par une impulsion d'ultrasons d'une durée de quelques microsecondes.

«À une pression ultrasonore suffisamment élevée, les microbulles cessent d'osciller en forme de sphère et commencent à se remodeler en motifs réguliers, non sphériques», explique Outi Supponen. Les «lobes» de ces motifs oscillent de manière cyclique, se poussant vers l'intérieur et vers l'extérieur. Les chercheurs et chercheuses ont découvert qu'au-delà d'une certaine pression ultrasonore, les lobes repliés vers l'intérieur peuvent s'enfoncer si profondément qu'ils génèrent de puissants jets, traversant toute la bulle et entrant en contact avec la cellule.

Ces microjets se déplacent à une vitesse incroyable de 200 km/h et sont capables de perforer la membrane cellulaire comme une piqûre d'épingle ciblée sans détruire la cellule. Ce mécanisme de jet ne détruit pas la bulle, ce qui signifie qu'un nouveau microjet peut se former à chaque cycle d'ultrasons.

La physique au service de la médecine

«Un aspect intriguant est que ce mécanisme d'éjection est déclenché à de faibles pressions d'ultrasons, environ 100 kPa», explique Outi Supponen. Cela signifie que la pression ultrasonore agissant sur les microbulles, et donc sur le patient ou la patiente, est comparable à la pression atmosphérique qui nous entoure en permanence.

Les scientifiques du groupe de Outi Supponen ne se sont pas contentés et contentées de faire des observations visuelles, elles et ils ont également fourni des explications à l'aide d'une série de modèles théoriques différents. Ils et elles ont pu montrer que les microjets ont de loin le plus grand potentiel de dommages par rapport aux nombreux autres mécanismes qui ont été proposés dans le passé, ce qui confirme fortement l'observation des scientifiques selon laquelle la membrane cellulaire n'est percée que lorsqu'un microjet est généré. Selon Marco Cattaneo, «notre laboratoire nous permet désormais de mieux observer les microbulles et de décrire plus précisément l'interaction entre les cellules et les microbulles». Ce système peut également être utilisé pour étudier comment les nouvelles formulations de microbulles développées par d'autres scientifiques réagissent aux ultrasons, par exemple.

«Notre travail clarifie les fondements physiques de l'administration ciblée de médicaments par le biais de microbulles et nous aide à définir les critères d'une utilisation sûre et efficace», ajoute Outi Supponen. Cela signifie que la bonne combinaison de fréquence, de pression et de taille des microbulles peut contribuer à maximiser les résultats de la thérapie, tout en garantissant une plus grande sécurité et un risque moindre pour les patientes et patients. «En outre, nous avons pu montrer que quelques impulsions d'ultrasons suffisent à perforer une membrane cellulaire. C'est également une bonne nouvelle pour les patients et patientes», ajoute Outi Supponen. Inversement, le revêtement des microbulles peut également être optimisé en fonction de la fréquence ultrasonore requise, ce qui facilite la formation des jets.