Un nouvel agent bloque la réponse au stress

Le stress n'est pas seulement un sentiment d'oppression que nous ressentons lorsque nous sommes débordés ; c'est la réaction naturelle de l'organisme à une tension aiguë ou persistante. Cette réaction au stress nous permet de nous adapter rapidement à un danger ou à un changement de conditions. Mais si cette réponse - essentielle à la survie - échappe à tout contrôle et devient un état permanent, elle peut entraîner toute une série d'effets négatifs : obésité, maladies cardiovasculaires, sensibilité accrue aux infections, troubles de la mémoire et dépression sont autant d'effets typiques du stress chronique.

Jusqu'à présent, le traitement médical s'est presque entièrement concentré sur les symptômes de ces conditions secondaires. «Le seul médicament autorisé qui intervient directement dans la régulation des réponses au stress présente une multitude d'effets secondaires indésirables. Il a en fait été développé comme un abortif et son impact sur le stress n'est qu'un effet secondaire», explique Katharina Gapp, chef du groupe Epigénétique et neuroendocrinologie à l'Institut des neurosciences de l'ETH Zurich.

En collaboration avec trois autres groupes de recherche de l'ETH Zurich, Katharina Gapp a mis au point un nouvel agent prometteur qui localise et élimine le centre de contrôle de la réponse au stress - ce qu'on appelle le récepteur des glucocorticoïdes - dans des cultures cellulaires et des modèles animaux. À l'avenir, cela pourrait permettre de traiter de manière beaucoup plus ciblée et avec moins d'effets secondaires les affections liées au stress telles que la dépression chronique.

Le récepteur est la clé de l'efficacité du cortisol

En éliminant la protéine réceptrice, les chercheuses et chercheurs empêchent l'hormone de stress, le cortisol, de déclencher la réaction. En effet, pour activer les gènes responsables de la réponse au stress, le cortisol doit se lier au récepteur des glucocorticoïdes. C'est alors que l'organisme ressent les symptômes typiques du stress, tels que l'accélération du pouls, l'augmentation du flux sanguin vers les muscles, l'accélération de l'activité métabolique, la diminution de la perception de la douleur et l'augmentation de la concentration.

Contrairement au médicament abortif susmentionné, la nouvelle molécule de l'ETH Zurich n'affecte essentiellement que le récepteur des glucocorticoïdes. Ceci grâce à la méthode PROTAC (proteolysis-targeting chimera), qui permet à l'agent de cibler les protéines du récepteur et de fournir aux cellules un système de dégradation naturel.

La bonne configuration du récepteur et de l'enzyme

Les molécules de médicaments PROTAC sont constituées de deux sous-unités fonctionnelles différentes qui partagent une connexion. L'une des deux sous-unités se lie spécifiquement à une enzyme, qui marque chimiquement les protéines de la cellule à dégrader. La seconde sous-unité est conçue pour se lier aussi sélectivement que possible à la protéine d'intérêt (POI) ciblée pour la désactivation. En rapprochant l'enzyme et la POI l'une de l'autre, la molécule de médicament s'assure que la protéine est marquée et donc dégradée.

Aussi élégante que soit cette méthode en théorie, elle est en fait très difficile à réaliser en laboratoire. Pour que le marquage sélectif du récepteur des glucocorticoïdes fonctionne, il faut s'assurer que les deux sous-unités fonctionnelles se lient de la manière la plus ciblée possible à l'enzyme de marquage et au récepteur. En outre, la longueur et le type de connexion entre les deux sous-unités doivent correspondre exactement à l'appariement spécifique enzyme-protéine.

Chimie organique, bio-ingénierie et neurosciences moléculaires

La conception, la synthèse et l'expérimentation complète d'agents PROTAC potentiels nécessitent un savoir-faire spécialisé dans un grand nombre de disciplines. Katharina Gapp a pu compter sur l'expertise de trois groupes de recherche de l'ETH Zurich: L'équipe de chimistes organiques d'Erick Carreira a conçu et synthétisé les variantes de molécules, le groupe d'Andreas Hierlemann du laboratoire de bio-ingénierie a effectué des mesures dans des systèmes cellulaires, et les membres du groupe de neurosciences moléculaires et comportementales dirigé par Johannes Bohacek ont aidé à tester les effets sur des souris.

«Au fur et à mesure que le projet avançait, il prenait de l'ampleur et devenait plus complexe», se souvient Katharina Gapp. «La collaboration avec des spécialistes de premier plan issus de disciplines aussi variées était essentielle pour réussir. L'ETH Zurich offre le cadre idéal pour ce genre d'entreprise».

Prochaines étapes vers la création d'un médicament

Alors qu'elles et ils s'acheminent vers la création d'un médicament, les scientifiques doivent maintenant comprendre exactement comment la molécule fonctionne dans les cellules, ses relations dose/effet, comment elle interagit avec d'autres molécules et comment elle est absorbée, dispersée et métabolisée par l'organisme. Même si tout se passe bien, il faudra encore plusieurs années avant que les premières applications soient prêtes pour les patients et patientes.

Katharina Gapp est convaincue que la méthode PROTAC offre un vaste potentiel pour la création de nouveaux médicaments : «Contrairement aux agents existants, qui ne sont capables de bloquer qu'un seul récepteur, une seule molécule PROTAC est capable de marquer un grand nombre de POI, l'une après l'autre. Ainsi, les doses requises - et donc le nombre d'effets secondaires potentiels - sont faibles.