Exploiter l'IA pour découvrir de nouveaux médicaments inspirés de la nature

La nature recèle un vaste réservoir de substances médicinales. «Plus de 50% de tous les médicaments actuels sont inspirés par la nature», affirme Gisbert Schneider, professeur de conception de médicaments assistée par ordinateur à l'ETH Zurich. Néanmoins, il est convaincu que nous n'avons exploité qu'une fraction du potentiel des produits naturels. Avec son équipe, il a démontré avec succès comment les méthodes d'intelligence artificielle (IA) peuvent être utilisées de manière ciblée pour trouver de nouvelles applications pharmaceutiques aux produits naturels. En outre, les méthodes d'IA sont capables d'aider à trouver des alternatives à ces composés qui ont le même effet mais qui sont beaucoup plus faciles et donc moins coûteuses à fabriquer.

Molécules cibles des substances naturelles

Les chercheur·ses de l'ETH Zurich ouvrent ainsi la voie à une avancée médicale importante: nous ne disposons actuellement que d'environ 4000 médicaments fondamentalement différents au total. En revanche, les estimations du nombre de protéines humaines atteignent jusqu'à 400'000, dont chacune pourrait être la cible d'un médicament. Il y a de bonnes raisons pour que Gisbert Schneider se concentre sur la nature dans sa recherche de nouveaux agents pharmaceutiques. «La plupart des produits naturels sont par définition des principes actifs potentiels qui ont été sélectionnés par des mécanismes évolutifs», explique-t-il.

Alors que les scientifiques avaient l'habitude de parcourir des collections de produits naturels à la recherche de nouveaux médicaments, Gisbert Schneider et son équipe ont inversé le scénario: il·les recherchent d'abord les molécules cibles possibles, généralement des protéines, des produits naturels afin d'identifier les composés pharmacologiquement pertinents. «Les chances de trouver des paires médicalement significatives de principe actif et de protéine cible sont beaucoup plus grandes avec cette méthode qu'avec le criblage classique», explique Gisbert Schneider.

Testé avec une molécule bactérienne

Les chimistes de l'ETH Zurich ont testé leur concept avec le marinopyrrole A, une molécule bactérienne connue pour ses propriétés antibiotiques, anti-inflammatoires et anticancéreuses. Cependant, peu de recherches ont été menées pour savoir avec quelles protéines du corps humain cette substance naturelle interagit pour produire ces effets.

Pour trouver les protéines cibles possibles du marinopyrrole A, les chercheur·ses ont utilisé un algorithme qu'il·les ont développé ell·eux-mêmes. En utilisant des modèles d'apprentissage automatique, l'algorithme a comparé les parties pharmacologiquement intéressantes du marinopyrrole A avec les modèles correspondants de médicaments connus pour lesquels les protéines cibles auxquelles ils se lient sont connues. Sur la base des correspondances de motifs, les chercheur·ses ont pu identifier huit récepteurs et enzymes humains auxquels la molécule bactérienne pourrait se lier. Ces récepteurs et enzymes sont impliqués, entre autres, dans les processus d'inflammation et de douleur et dans le système immunitaire.

Des expériences en laboratoire ont confirmé que le marinopyrrole A générait effectivement des interactions mesurables avec la plupart des protéines prédites. «Notre méthode d'IA est capable de réduire les cibles protéiques des produits naturels avec une fiabilité souvent supérieure à 50%, ce qui simplifie la recherche de nouveaux agents pharmaceutiquement actifs», explique Gisbert Schneider.

Créer une alternative bon marché

Mais le travail du groupe de recherche de Gisbert Schneider n'est pas terminé. Pour que les découvertes sur les protéines cibles du marinopyrrole A débouchent sur un traitement utile à l'avenir, il est nécessaire de trouver une molécule facile à fabriquer. Après tout, le marinopyrrole A - comme de nombreuses autres substances naturelles - a une structure relativement compliquée, ce qui rend la synthèse en laboratoire longue et coûteuse.

Pour rechercher un composé chimique plus simple ayant le même effet, les chercheur·ses de l'ETH Zurich ont utilisé un autre algorithme qu'il·les ont conçu ell·eux-mêmes. Ce programme d'IA a été chargé de jouer le rôle de chimiste virtuel et de trouver des molécules ayant des fonctionnalités chimiques similaires à celles du modèle naturel malgré une structure différente. Selon les contraintes de l'algorithme, les molécules devaient également pouvoir être fabriquées en un maximum de trois étapes de synthèse, afin de garantir une production facile et peu coûteuse.

Nouvelles structures chimiques ayant le même effet

Pour définir la voie de synthèse, le logiciel a eu accès à un catalogue de plus de 200 matières premières, 25 000 blocs de construction chimiques achetables et 58 schémas de réaction établis. Après chaque étape de réaction, le programme a sélectionné comme matériau de départ pour l'étape suivante les variantes qui correspondaient le mieux au marinopyrrole A en termes de fonctionnalités.

Au total, l'algorithme a trouvé 802 molécules appropriées, basées sur 334 échafaudages différents. Les chercheur·ses ont synthétisé les quatre meilleures en laboratoire et ont découvert qu'elles se comportaient en fait de manière très similaire au modèle naturel. Elles ont eu un effet comparable sur sept des huit protéines cibles identifiées par l'algorithme.

Par la suite, les chercheur·ses ont étudié en détail la molécule la plus prometteuse. Les analyses de la structure aux rayons X ont montré que le composé généré par le compteur se lie au centre actif d'une protéine cible de la même manière que les inhibiteurs connus de cette enzyme. Malgré sa structure différente, la molécule découverte par AI fonctionne donc selon le même mécanisme.

Effets sur la recherche pharmaceutique

«Notre travail prouve que les algorithmes d'IA peuvent être employés de manière ciblée pour concevoir des principes actifs ayant les mêmes effets que les substances naturelles, mais avec des structures plus simples», déclare Gisbert Schneider: «Cela permet non seulement de fabriquer de nouveaux médicaments, mais nous place également à l'aube d'un changement potentiellement fondamental dans la recherche médico-chimique.» En d'autres termes, les méthodes du groupe de recherche de l'ETH Zurich permettent de trouver des médicaments qui font la même chose que les médicaments existants mais qui sont basés sur des structures différentes, ce qui pourrait faciliter à l'avenir la conception de nouvelles structures moléculaires non brevetées. La question de savoir dans quelle mesure l'IA pourrait être utilisée pour contourner systématiquement la protection des brevets et celle de l'éventuel brevetage des molécules conçues par une IA créative suscitent actuellement un vif débat. En tout état de cause, l'industrie pharmaceutique devra adapter son approche de la recherche à un nouveau règlement.