Un «embouteillage» dans les neurones lié à la neurodégénérescence

Les troubles neurodégénératifs tels que les maladies d'Alzheimer et de Parkinson sont associés à des protéines atypiques qui forment des enchevêtrements dans le cerveau, tuant les neurones. Les neurobiologistes de l'EPFL ont maintenant identifié certains mécanismes clés qui sous-tendent la formation de ces enchevêtrements.

Les chercheurs ont également pu étudier la vulnérabilité des cellules au début de la neurodégénérescence, lorsque les neurones sont déconnectés les uns des autres. Leurs travaux pourraient contribuer à l'élaboration de nouvelles thérapies pour les maladies neurodégénératives.

«Si nous pouvons arrêter ou ralentir au plut tôt la déconnexion des neurones, nous pourrions ralentir les étapes suivantes qui se produisent lorsque les neurones commencent à dégénérer», explique l'auteur principal de l'étude, Brian McCabe, directeur du Laboratoire de génétique et de maladies neurales et professeur à la Faculté des sciences de la vie de l'EPFL.

L'équipe de McCabe a modifié des adultes de drosophile (mouche à fruits) pour qu'ils expriment la protéine Tau humaine, une protéine impliquée dans la maladie d'Alzheimer et d'autres troubles conduisant à la démence.

Les chercheurs ont constaté que les mouches exprimant la protéine Tau humaine avaient une durée de vie plus courte que les témoins. Pour évaluer l'effet de la protéine Tau humaine sur le cerveau, l'équipe a utilisé une série de technologies génétiques, microscopiques et informatiques qui ont permis une imagerie précise des neurones individuels. Cette étude est l'une des premières du genre à examiner la neurodégénérescence au niveau du neurone unique dans le contexte d'un cerveau adulte.

Par rapport aux témoins, les mouches exprimant la protéine Tau humaine présentaient une perte substantielle de synapses, c'est-à-dire de connexions entre les neurones. Chez ces animaux, les axones des neurones – les parties longues et fines de la cellule qui conduisent les impulsions électriques – ont également rétréci et se sont rétractés.

«Dès lors que l'axone s'était rétracté, les neurones ne faisaient plus partie d'un circuit fonctionnel», explique Brian McCabe. «Nous devons intervenir à ces stades très précoces, car lorsque les neurones meurent, la bataille est déjà perdue.»

D'autres expériences ont montré que la perte d'un complexe de protéines appelé le rétromère, qui peut être muté chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson, accélère la neurodégénérescence. Dans la cellule, le rétromère agit comme un système de recyclage, sauvant les protéines de la dégradation et les ramenant à la surface de la cellule. Les chercheurs ont constaté que le blocage de l'activité du complexe rétromère entraînait une augmentation des niveaux d'une forme raccourcie de Tau qui exacerbe la neurotoxicité.

McCabe et ses collègues ont émis l'hypothèse que lorsque l'activité du complexe rétromère est réduite, les protéines Tau restent plus longtemps à l'intérieur de la cellule, où elles sont coupées par des enzymes spécialisées appelées caspases. Or l'inhibition de la production de la forme raccourcie de Tau pourrait retarder la perte des synapses et des axones.

Les résultats, qui ont été publiés dans la revue Nature Communications le 27 août, suggèrent que l'inhibition de l'activité des rétromères ralentit le trafic de Tau. Cet «embouteillage» permet aux caspases de couper Tau en une forme plus courte qui peut endommager les neurones. L'identification de médicaments qui améliorent le trafic de Tau pourrait contribuer à réduire la neurotoxicité, explique le Dr McCabe.

Si la forme raccourcie de Tau est un marqueur diagnostique des cerveaux touchés par les maladies d'Alzheimer et de Parkinson, les niveaux de cette protéine atypique pourraient être utilisés dans le dépistage des médicaments comme indicateur de leur efficacité.

L'équipe de McCabe continue de travailler à la compréhension des premières étapes de la neurodégénérescence - une approche qui pourrait contribuer à faire la lumière sur les mécanismes clés qui déclenchent la maladie.