Comment la génétique influence notre poids corporel au-delà des gènes

L'hérédité joue un rôle dans notre prédisposition à prendre des kilos en trop. Ces dernières années, les scientifiques ont examiné de manière approfondie les gènes et les variantes de gènes qui jouent un rôle à cet égard et ont identifié une centaine de gènes de susceptibilité à l'obésité. Toutefois, les études d'association pangénomique ont montré que moins de la moitié des cas d'obésité héréditaire peuvent être expliqués par ces gènes. L'autre moitié est le résultat de facteurs qui, bien que faisant partie de notre ADN, ne sont pas des gènes au sens classique du terme. Les informations épigénétiques seraient un exemple d'un tel facteur.

Un groupe de recherche dirigé par le professeur Markus Stoffel du département de biologie de l'ETH Zurich vient d'identifier un autre facteur de risque génétique non classique pour l'obésité héréditaire: une molécule de microARN endogène connue sous le nom de microARN-7.

Comme les gènes, les plans des molécules de microARN font partie de nos chromosomes. Mais alors que les gènes servent d'instructions de construction pour les protéines, les informations contenues dans le microARN ne sont pas traduites sous forme de protéines. Au lieu de cela, les molécules de microARN agissent dans nos cellules sous forme d'ARN. «Le microARN-7 est le premier microARN pour lequel nous avons pu démontrer une association avec l'obésité», explique Markus Stoffel.

Effet sur les souris et les êtres humains

Avec son équipe, Markus  Stoffel a élevé des souris chez lesquelles le microARN-7 était absent de certaines cellules nerveuses de l'hypothalamus, le centre de contrôle entre le système endocrinien et le système nerveux. Ces souris ont montré un appétit pathologiquement accru et sont devenues obèses.

Les chercheuses et chercheurs de l'ETH Zurich ont également pu démontrer un tel lien chez l'être humain. En collaboration avec des scientifiques de l'Université de Cambridge, ils et elles ont analysé des données génomiques et médicales, notamment les données anonymes d'une base de données britannique concernant 500'000 personnes. Cela a permis à Markus Stoffel et à ses collègues de montrer que les personnes présentant des variations génétiques sur leurs chromosomes proches du plan du microARN-7 sont plus lourdes et plus grandes que la moyenne. La conséquence de ces variations génétiques est que les cellules nerveuses susmentionnées des personnes concernées produisent moins de microARN-7.

Les scientifiques ont également pu montrer que, dans ces cellules, le microARN-7 affecte une voie biochimique connue pour son rôle dans le maintien de l'équilibre énergétique de l'organisme, la régulation de l'appétit et le contrôle de la production d'hormones de croissance. Le microARN y agit en régulant la production de protéines.

Pour Markus Stoffel, il n'est pas surprenant que cet effet puisse être observé tant chez la souris que chez l'être humain. Comme il le souligne, le microARN-7 est une molécule qui est apparue très tôt dans l'histoire de l'évolution du règne animal et qui a survécu jusqu'à aujourd'hui. Elle persiste sans être altérée dans de très nombreuses espèces animales - des nématodes à tous les vertébrés et aux êtres humains.

Potentiel thérapeutique

«Jusqu'à présent, on ne savait pas pourquoi les variations génétiques ne permettaient d'expliquer que moins de la moitié des causes de l'obésité héréditaire», déclare Markus Stoffel. «Notre étude montre maintenant qu'il ne suffit pas de chercher la réponse uniquement dans les gènes qui codent pour les protéines. Il faut également examiner les parties de l'ADN situées en dehors des gènes, comme les régions contenant les plans des microARN.»

En théorie, du moins, ces nouvelles découvertes pourraient également être utilisées en médecine. Il existe déjà des médicaments à base d'ARN qui utilisent les mécanismes d'action des molécules de microARN dans l'organisme. Il sera peut-être possible un jour de mettre au point un traitement pour les personnes obèses dont l'hypothalamus produit des quantités insuffisantes de microARN-7. Un traitement pour le cas inverse serait également concevable - pour les personnes ayant une prédisposition à un faible poids corporel pathologique, le microARN-7 pourrait être inhibé pharmacologiquement.

Mais, selon Markus Stoffel, il est plus probable que les formes encore assez nouvelles de traitement par l'ARN soient d'abord utilisées pour les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer. À long terme, lorsque la sécurité de la thérapie par ARN dans le système nerveux central sera établie, il pense qu'il est possible que des troubles métaboliques tels que l'obésité et la perte de poids involontaire puissent également être traités de cette manière.