Protein-«Stau» in Neuronen mit Neurodegeneration verbunden

Neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson werden mit atypischen Proteinen in Verbindung gebracht, die im Gehirn Knäuel bilden und Neuronen abtöten. Neurobiologiefachleute der EPFL haben nun einige Schlüsselmechanismen identifiziert, die der Bildung dieser Verknotungen zugrunde liegen.

Die Forschenden konnten auch die Verletzlichkeit der Zellen in einem frühen Stadium der Neurodegeneration untersuchen, wenn die Neuronen voneinander getrennt werden. Ihre Arbeit könnte dazu beitragen, neue Therapien für neurodegenerative Erkrankungen zu entwickeln.

«Wenn wir die früheste Trennung von Neuronen stoppen oder verlangsamen können, können wir auch die nachfolgenden Schritte der Degeneration von Neuronen verlangsamen», sagt der Hauptautor der Studie, Brian McCabe, Direktor des Laboratory of Neural Genetics and Disease und Professor an der EPFL-Fakultät für Life Sciences.

McCabes Team hat erwachsene Drosophila (Fruchtfliege) so manipuliert, dass sie menschliches Tau exprimieren, ein Protein, das an der Alzheimer-Krankheit und anderen Demenzerkrankungen beteiligt ist.

Die Forschenden fanden heraus, dass Fliegen, die menschliches Tau exprimieren, eine kürzere Lebenserwartung haben als Kontrollpersonen. Um die Auswirkungen von menschlichem Tau auf das Gehirn zu bewerten, setzte das Team eine Reihe von genetischen, mikroskopischen und computergestützten Technologien ein, die eine genaue Darstellung einzelner Neuronen ermöglichten. Die Studie ist eine der ersten ihrer Art, die die Neurodegeneration auf der Ebene einzelner Neuronen im Kontext eines erwachsenen Gehirns untersucht.

Im Vergleich zu Kontrolltieren zeigten Fliegen, die menschliches Tau exprimieren, einen erheblichen Verlust an Synapsen, d. h. an Verbindungen zwischen Neuronen. Bei diesen Tieren schrumpften auch die Axone der Neuronen – die langen, dünnen Teile der Zelle, die elektrische Impulse leiten – und zogen sich zurück.

«Zu dem Zeitpunkt, als das Axon eingezogen war, waren die Neuronen nicht mehr Teil eines funktionalen Schaltkreises», sagt McCabe. «Wir müssen in diese sehr frühen Stadien eingreifen, denn wenn die Neuronen sterben, ist die Schlacht bereits verloren.»

Weitere Experimente zeigten, dass der Verlust eines Proteinkomplexes namens Retromer, der bei Menschen mit Parkinson mutiert sein kann, die Neurodegeneration beschleunigt. In der Zelle wirkt das Retromer wie ein Recyclingsystem, das Proteine vor dem Abbau rettet und sie zurück an die Zelloberfläche transportiert. Die Blockierung der Aktivität des Retromer-Komplexes führte zu erhöhten Konzentrationen einer verkürzten Form von Tau, die die Neurotoxizität verschlimmert, so die Forschenden.

McCabe und sein Team stellten die Hypothese auf, dass Tau-Proteine bei reduzierter Retromer-Aktivität länger in der Zelle verbleiben, wo sie von speziellen Enzymen, den so genannten Caspasen, «abgeschnitten» werden. Die Hemmung der Produktion der verkürzten Form von Tau könnte den Verlust von Synapsen und Axonen tatsächlich aufhalten.

Die Ergebnisse, die am 26. August in Nature Communications veröffentlicht wurden, deuten darauf hin, dass die Dämpfung der Retromer-Aktivität den Transport von Tau verlangsamt. Dieser «Stau» ermöglicht es den Caspasen, Tau in die kürzere Form zu zerlegen, die die Neuronen schädigen kann. Die Identifizierung von Medikamenten, die den Transport von Tau verbessern, könnte dazu beitragen, die Neurotoxizität zu verringern, so McCabe.

Wenn die verkürzte Form von Tau ein diagnostischer Marker für Gehirne ist, die von Alzheimer und Parkinson betroffen sind, könnten die Konzentrationen dieses atypischen Proteins beim Wirkstoffscreening als Indikator für die Wirksamkeit von Medikamenten verwendet werden.
McCabes Team arbeitet weiter daran, die frühesten Schritte der Neurodegeneration zu verstehen – ein Ansatz, der dazu beitragen könnte, die Schlüsselmechanismen zu erhellen, die die Krankheit auslösen.