Proteinveränderungen: Schlüssel zu neurodegenerativen Erkrankungen

Neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson stellen ein erhebliches Gesundheitsproblem dar, von dem weltweit über 50 Millionen Menschen betroffen sind. Ein gemeinsames Merkmal dieser Krankheiten ist die Anhäufung falsch gefalteter Proteinaggregate im Gehirn, die als Amyloidfibrillen bekannt sind und die normale Zellfunktion stören und schliesslich zum Zelltod führen.

In einer neuen Studie haben Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler unter der Leitung von Hilal Lashuel an der EPFL und Matthew R. Pratt an der USC einen bedeutenden Fortschritt im Verständnis darüber erzielt, wie posttranslationale Modifikationen (PTMs) – Veränderungen, die an Proteinen nach ihrer Synthese in der Zelle vorgenommen werden – die Bildung und Pathogenität dieser Amyloidfibrillen beeinflussen können.

Die Forschenden untersuchten das Protein Alpha-Synuclein, das mit der Bildung von Amyloidfibrillen bei der Parkinsonschen Krankheit in Verbindung gebracht wird. Sie untersuchten eine bestimmte Modifikation des Proteins, die technisch als «O-verknüpftes β-N-Acetylglucosamin» oder kurz O-GlcNAc bezeichnet wird.

O-GlcNAc ist eine Art Modifikation, bei der ein einzelnes Zuckermolekül an bestimmte Serin- oder Threoninreste im Protein angehängt wird, wodurch sich seine Funktion und Eigenschaften verändern. Sie wurde mit mehreren biologischen Prozessen in Verbindung gebracht, darunter Proteinaggregation und Neurodegeneration. Es hat sich gezeigt, dass diese Modifikation, insbesondere bei Alpha-Synuclein, die Amyloid-Aggregation verlangsamt und möglicherweise Neuronen schützt.

Frühere Studien der Gruppen von Pratt und Lashuel deuteten darauf hin, dass die Erhöhung der O-GlcNAc-Modifikation in frühen Stadien neurodegenerativer Erkrankungen ein therapeutisches Potenzial haben könnte, indem sie die Eigenschaften von Proteinaggregaten so verändert, dass ihre Aussaat und Ausbreitung im Gehirn verhindert und damit möglicherweise das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt wird.

Darauf aufbauend setzte das Team in Zusammenarbeit mit der Gruppe von Virginia Lee an der University of Pennsylvania innovative chemische Methoden zur Herstellung modifizierter Alpha-Synuclein-Fibrillen ein. Ausserdem untersuchten sie anhand von Zell- und Tiermodellen, wie sich O-GlcNAc auf die pathogenen Eigenschaften von Alpha-Synuclein auswirkt, und arbeiteten mit der Gruppe von Lorena Saelices am UT Southwestern Medical Center zusammen, um die modifizierten Fibrillen mit Kryo-Elektronenmikroskopie zu beobachten.

Die Studie zeigte, dass die verstärkte Modifikation Fibrillen mit unterschiedlichen strukturellen und biochemischen Merkmalen hervorbringt. Diese Fibrillen führen zu einem Stamm von Amyloidfibrillen mit einer drastisch reduzierten Fähigkeit, Aggregate in Neuronen und Tiermodellen der Parkinson-Krankheit zu bilden. Interessanterweise kann dieser Fibrillenstamm die Aggregation in vitro auslösen, nicht aber in Neuronen oder lebenden Mäusen.

Die Studie legt nahe, dass Modifikationen wie O-GlcNAc eine Rolle bei der Modulation der Pathogenität von Alpha-Synuclein spielen könnten, was neue Wege für die Forschung und potenzielle Behandlungen eröffnet. So könnte ein gezielter Eingriff in den Prozess der O-GlcNAc-Modifikation zu Therapien führen, die das Fortschreiten der Parkinson-Krankheit beeinflussen, indem sie die Fähigkeit der pathogenen Alpha-Synuclein-Spezies zur Ausbreitung in verschiedene Gehirnregionen beeinflussen.

In einem zugehörigen Research Briefing von Nature schreiben die Autoren: «Unsere Arbeit über die O-GlcNac-Modifikation von [Alpha-Synuclein] wirft ein neues Licht auf die molekularen Determinanten der Pathobiologie von Amyloidfibrillen und bietet neue therapeutische Angriffspunkte, um das Wachstum und die Ausbreitung von Amyloid sowohl in frühen als auch in späten Stadien der Krankheitsentwicklung und des Fortschreitens zu verhindern.»