Où les toxines du tabac attaquent-elles l'ADN ?

Les composés chimiques présents dans la fumée du tabac modifient l'ADN des cellules pulmonaires d'une manière qui peut entraîner un cancer à long terme. Pour la première fois, une équipe de recherche de l'ETH Zurich est parvenue à localiser précisément ces modifications. Les résultats sont clairs : le schéma des modifications de l'ADN déterminé dans des expériences de culture cellulaire correspond aux mutations connues dans le cancer du poumon.

Bien que ces résultats ne soient pas les premiers à démontrer le lien entre le tabagisme et le cancer du poumon - cette relation de cause à effet est établie depuis longtemps - ce n'est que maintenant que les scientifiques dirigé·es par Shana Sturla, professeure de toxicologie à l'ETH Zurich, ont pu utiliser leur nouvelle méthode pour cartographier exactement les éléments constitutifs de l'ADN qui sont modifiés dans le processus. Grâce à cette approche, il devrait un jour être possible de déterminer les effets d'autres toxines sur les cellules - ce qui devrait être relativement facile à l'aide de cultures cellulaires et d'analyses de biologie moléculaire. Jusqu'à présent, de telles études toxicologiques devaient être réalisées sur des animaux de laboratoire.

Dans leur étude, qui vient d'être publiée dans la revue ACS Central Science, les chercheurs et chercheuses se sont concentrées sur un composé chimique spécifique : le benzopyrène. Ce composé est produit lors de la combustion du tabac. Lorsque ce composé pénètre dans le corps humain, il est transformé en métabolites très spécifiques, connus depuis longtemps pour leur toxicité. Les scientifiques ont pris ces métabolites du benzopyrène et les ont ajoutés à des cellules pulmonaires, qu'ils et elles ont cultivées en laboratoire pour leurs études.

Les changements comme précurseurs des mutations

On sait depuis un certain temps que les métabolites du benzopyrène réagissent avec la guanine, bloc constitutif de l'ADN (le G parmi les blocs constitutifs souvent abrégés en A, C, T et G) et la modifient dans un processus connu sous le nom d'alkylation. Bien qu'il existe des mécanismes de réparation dans les cellules qui peuvent inverser cette modification, ils ne sont pas efficaces dans tous les cas. Si une cellule se divise sans avoir préalablement inversé l'alkylation, une mutation de l'ADN se produit à cet endroit - et certaines de ces mutations peuvent provoquer un cancer. On sait également que l'effet cancérigène de la fumée de cigarette est en grande partie dû aux métabolites du benzopyrène.

Les chercheuses et chercheurs de l'ETH Zurich ont voulu déterminer quelles guanines de l'ADN les métabolites du benzopyrène ont tendance à modifier, et en particulier lesquelles de ces modifications persistent à long terme. Pour ce faire, ils et elles ont utilisé des anticorps qui se lient spécifiquement aux guanines altérées. Plusieurs méthodes ont aidé les chercheurs et chercheuses à cartographier ensuite ces sites. Dans l'une de ces méthodes, les scientifiques copient les brins d'ADN d'une manière similaire à une réaction PCR. Chaque fois que la machine à copier atteint une guanine altérée, elle est bloquée et le processus de copie s'arrête. Le séquençage ultérieur de l'ADN permet aux chercheurs et chercheuses de déterminer où cette interruption s'est produite - et donc de déduire l'emplacement de l'altération de l'ADN.

Examen d'un large éventail de produits chimiques

L'alkylation de la guanine n'est qu'une des innombrables façons dont les toxines peuvent modifier l'ADN. Les scientifiques prévoient maintenant d'adapter leur approche afin de pouvoir, à l'avenir, cartographier également d'autres modifications de l'ADN. Cela aurait un certain nombre d'applications : Il serait alors possible d'analyser un large éventail de composés chimiques à l'aide de simples expériences de culture cellulaire afin de prédire le risque qu'ils provoquent un cancer. En outre, il serait possible d'étudier quels types de cellules et quelles prédispositions génétiques individuelles sont particulièrement sensibles aux modifications de l'ADN et donc à la dégénérescence cancérigène.

«Une fois que nous aurons compris quels produits chimiques provoquent quelles modifications de l'ADN, nous pourrons également revenir en arrière et, pour les modifications génomiques connues, déterminer quelles toxines sont les plus susceptibles d'y avoir contribué», explique Shana Sturla.

Qui plus est, ces tests peuvent être utilisés dans le cadre de la recherche fondamentale pour découvrir comment les signatures mutationnelles caractéristiques des cellules cancéreuses sont apparues. À terme, Shana Sturla envisage d'utiliser cette approche pour étudier non seulement les toxines chimiques, mais aussi les modifications de l'ADN causées par des facteurs environnementaux, par l'alimentation ou par le vieillissement normal des cellules.