Mieux comprendre la régulation des gènes pour traiter la leucémie

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est l’un des cancers du sang les plus fréquents chez l'adulte. Prenant naissance dans les lymphocytes B, cellules clés du système immunitaire à l’origine de la production des anticorps, la maladie évolue lentement et affecte habituellement les personnes âgées. Aujourd’hui, la meilleure manière de traiter les formes sévères de la LLC repose sur la chimiothérapie, à laquelle peut s’ajouter une greffe de cellules souches saines. Mais de nouvelles thérapies, possiblement moins invasives et plus efficaces, sont à l’étude. Un grand potentiel réside dans la compréhension approfondie de la façon dont la génétique contribue à la susceptibilité aux maladies.

Contrôle d’un gène

Chaque individu possède son propre matériel génétique, stocké dans l’ADN, lui-même organisé dans le noyau des cellules. La variation d’une seule base dans une séquence nucléotidique déterminée de l’ADN entraine une différence génétique entre personnes, y compris une plus grande ou une plus faible susceptibilité à des maladies comme la LLC. C’est ce qu’on appelle, en biologie, le polymorphisme nucléotidique. Dans ce contexte, le laboratoire de biologie systémique et de génétique du Prof. Bart Deplancke à la faculté des Sciences de la vie de l’EPFL a cherché à comprendre les mécanismes conduisant à la formation de «modules chromatiniens variables» (variable chromatin module, VCM), des régions différenciées du génome présentant un comportement moléculaire coordonné, qui conduisent à l'expression, ou régulent l'expression d'un gène.

Pour affiner leurs recherches, les scientifiques ont voulu trouver un cas particulier de VCM, qui permettrait d’aborder d’une manière plus ciblée ce phénomène. «Nous avons examiné de nombreux VCM pour des activités spécifiques, et nous sommes arrêtés sur l’un d’eux, particulièrement intéressant parce qu'il semblait contrôler un gène que nous connaissions assez bien, l’AXIN2, réputé pour avoir une capacité ‹anti-tumorale›󠅒», explique Bart Deplancke. En se concentrant sur ce mécanisme, et en cherchant à identifier le VCM régulant l’expression d’AXIN2 dans des lymphocytes B, l’équipe a découvert un variant ayant un impact non seulement au niveau moléculaire, mais aussi du phénotype dans le cas de patients atteints de LLC. «Ce variant semble affecter la maladie de deux manières: tout d'abord, il réduit la susceptibilité à la maladie, et ensuite, dans certains cas, il ralentit significativement sa progression chez une personne atteinte», continue le professeur.

Les résultats de cette recherche, menée en collaboration avec le laboratoire du Prof. Radtke à l’EPFL, et les groupes des professeurs Alistair Boettiger (université de Stanford), Gianluca Gaidano (Oncology Institute of Southern switzerland), David Rossi (Université du Piémont oriental), Christoph Plass (Laboratoire européen de biologie moléculaire), et le Dr. Sebastian Waszak (Centre for molecular medicine Norway), ont été publiés le 19 avril dans Nature Communications.

Nouvelles possibilités thérapeutiques

Les chercheurs supposent que la régulation de l’expression du gène AXIN2, et ainsi la protéine « anti-tumeur » qu’il synthétise dans les lymphocytes B, pourrait permettre aux patients possédant ce variant du gène de vivre mieux et plus longtemps avec un LLC. Pour consolider ces résultats, Gerard Llimos, premier auteur de l’étude, a cherché à imiter sur un modèle murin ce qui pourrait se produire chez l'homme, en surexprimant le gène AXIN2 chez des souris atteintes d’une forme sévère de LLC.

«Nous avons pu constater que les cellules tumorales où l'AXIN2 était surexprimé proliféraient beaucoup plus lentement que celles qui n’exprimaient pas d’AXIN2. Cette maladie très longue reste difficile à imiter, mais l’étude apporte deux éléments: premièrement, pour un patient atteint de LLC, il pourrait être intéressant de savoir s’il possède ce VCM d’AXIN2 dans son ADN, car cela renseignera sur la capacité de son organisme à lutter plus ou moins efficacement contre la maladie. Deuxièmement, cela ouvre de nouvelles possibilités thérapeutiques, en augmentant le niveau d'AXIN2, de manière ciblée, chez le patient, pour ralentir la prolifération de la maladie, comme Gerard l’a fait chez la souris avec un résultat positif», raconte Bart Deplancke.

Grâce aux résultats de cette recherche, un développement de thérapie en médecine personnalisée, ciblant spécifiquement le variant d’AXIN2, avec des médicaments déjà en essais cliniques, pourrait être envisagé.