Il est désormais possible de prédire l'effet des médicaments sur les cellules individuelles

Le cancer est déclenché par des changements dans les cellules qui conduisent à la prolifération de cellules tumorales pathogènes. Afin de trouver la combinaison et le dosage de médicaments les plus efficaces, il est avantageux que les médecins puissent voir à l'intérieur du corps, pour ainsi dire, et déterminer l'effet des médicaments sur les cellules individuelles.

Une équipe de recherche interdisciplinaire composée de biomédecins et d'informaticiennes et informaticiens de l'ETH Zurich, de l'Université de Zurich et de l'Hôpital universitaire de Zurich a développé une approche d'apprentissage automatique qui permet de modéliser et de prédire ces changements cellulaires et les effets des médicaments avec beaucoup plus de précision et de nuance qu'auparavant.

Comprendre les réponses des cellules individuelles

Dans la lutte contre le cancer, une compréhension fine du comportement des cellules individuelles vis-à-vis d'un médicament est essentielle. Après tout, un médicament devrait idéalement détruire uniquement les cellules tumorales. Toutefois, si l'effet d'un médicament n'est connu que sous la forme d'une moyenne statistique d'une population cellulaire plus importante, une analyse de l'effet du médicament pourrait ne pas détecter que certaines cellules tumorales survivent au médicament en raison de leur nature ou des résistances obtenues, et le cancer continuerait à se propager.

Des chercheurs et chercheuses zurichoises ont mis au point une approche novatrice qui reconnaît les réactions distinctes que des cellules individuelles peuvent avoir face à un médicament au sein d'une population plus large. Cette compréhension des variations cellulaires est essentielle pour mettre au point des traitements anticancéreux plus efficaces.

«La diversité au sein d'un groupe de cellules influence grandement leur sensibilité ou leur résistance aux changements. Au lieu de baser notre compréhension sur la réponse moyenne d'un groupe de cellules, notre méthode peut décrire précisément - et même prédire - comment chaque cellule réagit à des perturbations telles que celles provoquées par un médicament», explique Gunnar Rätsch, professeur d'informatique biomédicale à l'ETH Zurich et à l'Hôpital universitaire de Zurich.

La méthode fonctionne sur de nombreux types de cellules

Les scientifiques appellent perturbations les réactions moléculaires par lesquelles les cellules réagissent à des influences chimiques, physiques ou génétiques. Ces perturbations modifient les cellules affectées et peuvent, par exemple, déclencher leur mort. L'effet d'un médicament donné sur une cellule cancéreuse peut également être considéré comme une perturbation.

Il est essentiel de comprendre quelles cellules cancéreuses réagissent à un médicament et d'identifier les caractéristiques de celles qui forment une résistance à un médicament pour mettre au point de nouvelles approches et stratégies thérapeutiques. Ces nouveaux traitements pourraient être plus efficaces pour inhiber la croissance cellulaire ou même provoquer la mort des cellules pathogènes.

Dans leur étude, publiée dans le numéro actuel de Nature Methods, les chercheuses et chercheurs démontrent que leur méthode fonctionne non seulement sur les cellules cancéreuses, mais aussi sur d'autres cellules pathogènes - par exemple, dans le cas du lupus érythémateux. Cette maladie auto-immune s'accompagne généralement d'une éruption cutanée rouge et peut entraîner une inflammation de la poitrine, du cœur ou des côtes.

Il est désormais possible de prédire les réactions de cellules individuelles

Une autre innovation clé de cette étude est la capacité de faire des prédictions : les chercheuses et chercheurs zurichois ont appelé leur nouvelle méthode d'apprentissage automatique CellOT. En plus d'évaluer les données de mesure existantes sur les cellules et d'élargir ainsi les connaissances sur les réactions aux perturbations cellulaires, CellOT peut également prédire comment les cellules individuelles réagiront à une perturbation dont les réactions n'ont pas encore été mesurées en laboratoire.

La nouvelle méthode ouvre ainsi la voie à des traitements plus ciblés et personnalisés : les prédictions permettent de prévoir l'effet d'une perturbation sur des cellules invisibles et indiquent ainsi dans quelle mesure les cellules d'un patient réagissent au médicament en question. Des essais cliniques complets sont encore nécessaires avant que l'approche puisse être utilisée en milieu hospitalier. Pour l'instant, l'équipe de recherche a démontré la capacité de la méthode à fournir des prédictions très précises.

C'est l'apprentissage automatique qui a rendu ces prédictions possibles. Pour CellOT, les scientifiques utilisent de nouveaux algorithmes d'apprentissage automatique et les entraînent avec des données de cellules non perturbées et des données de cellules qui ont changé après une réponse de perturbation. Au cours de ce processus, l'algorithme apprend comment les réactions de perturbation cellulaire apparaissent, comment elles évoluent et quels sont les phénotypes probables des états cellulaires modifiés.

Un transport optimal favorise l'apprentissage

Les informaticiens et informaticiennes de l'ETH Zurich ont travaillé en étroite collaboration avec le groupe de recherche dirigé par Lucas Pelkmans, professeur de biologie des systèmes cellulaires à l'Université de Zurich. Gabriele Gut, ancien postdoc dans le laboratoire de Lucas Pelkmans et aujourd'hui chercheur principal à la Clinique d'oncologie médicale et d'hématologie de l'Hôpital universitaire de Zurich, a mesuré les changements cellulaires spécifiques à l'aide d'une technique appelée imagerie protéique multiplex 4i. «CellOT fonctionne particulièrement bien avec les données obtenues par cette technique», souligne Lucas Pelkmans. En outre, les scientifiques ont obtenu des données sur l'ARN unicellulaire à partir de bases de données publiques.

«D'un point de vue mathématique, notre modèle d'apprentissage automatique repose sur l'hypothèse que les cellules changent progressivement après une perturbation», explique Charlotte Bunne, autrice principale de l'étude avec Stefan Stark et Gabriele Gut, qui prépare son doctorat sous la direction d'Andreas Krause, professeur d'informatique et président du Centre d'IA de l'ETH Zurich. Le domaine de recherche de Charlotte Bunne est l'apprentissage automatique, et elle explique que «ces changements graduels dans l'état des cellules peuvent être décrits et prédits de manière satisfaisante à l'aide de la théorie mathématique du transport optimal».

Le transport optimal (OT) est le domaine des mathématiques dans lequel le professeur de mathématiques de l'ETH Zurich Alessio Figalli a remporté la médaille Fields 2018 (voir cette vidéo du 1er août 2018). Au cours des quatre dernières années, la théorie du transport optimal a beaucoup contribué à expliquer les réponses aux perturbations cellulaires.

CellOT est désormais la première approche à utiliser le transport optimal et l'apprentissage automatique pour prédire les réponses de perturbation des cellules à partir de nouveaux échantillons. «Les méthodes d'OT établies ne permettent pas de faire des prédictions hors échantillon ou hors mesure. Mais c'est exactement ce que CellOT peut faire», explique Charlotte Bunne.