La hype autour du CRISPR se concrétise

Cette année, nous célébrons les 10 ans de l'édition du génome avec CRISPR. Le système est souvent qualifié de ciseaux moléculaires, et cette désignation était tout à fait exacte pour ses premières applications. Ces dix courtes années ont été marquées par un développement d'une rapidité stupéfiante et par la promesse de guérir des milliers de maladies génétiques avec une relative facilité, grâce à une dose unique de traitement qui corrige spécifiquement les mutations de l'ADN à l'origine de la maladie dans les cellules du corps. La drépanocytose et la dystrophie musculaire sont deux de ces maladies. Et en effet, une décennie plus tard, nous tenons cette promesse sous la forme de nombreuses thérapies actuellement testées dans des essais cliniques sur l'être humain.

Parallèlement au développement des premières thérapies de ce type, les scientifiques ont fait évoluer les technologies d'édition du génome. Les outils moléculaires CRISPR récemment mis au point ont peu de choses en commun avec les ciseaux moléculaires et sont sur le point de rendre les applications médicales encore plus sûres.

Jetons un bref coup d'œil en arrière: Les ciseaux génétiques CRISPR de «première génération» s'amarrent à des sites spécifiques du génome et coupent la molécule d'ADN. La cellule génère de courtes mutations arbitraires au niveau du site de rupture pour, par exemple, perturber la fonction du gène. Cependant, des modifications génétiques involontaires de la cellule sont possibles, et le champ des maladies pouvant être traitées avec cette méthodologie est relativement restreint. Une coupure mal intentionnée dans le génome pourrait se manifester comme un déclencheur de cancer des décennies plus tard. En outre, ces ciseaux provoquent des dommages à l'ADN, et ces dommages sont intrinsèquement toxiques et potentiellement mortels pour les cellules. Les cellules souches, cible principale des utilisations cliniques de CRISPR, sont particulièrement sensibles aux dommages causés à l'ADN.

Une large application de cette première génération de CRISPR chez l'être humain n'est donc pas entièrement sans risque. C'est aussi une raison majeure pour laquelle les scientifiques ont mis au point des outils moléculaires permettant de générer des modifications génomiques sans utiliser de ciseaux.

Au cours des dernières années, des chercheuses et chercheurs du monde entier ont mis au point une multitude de technologies CRISPR de «nouvelle génération». Une analogie plus appropriée pour ces systèmes innovants serait celle d'un taxi moléculaire. Ces plateformes peuvent être utilisées pour transporter, par exemple, des protéines spécialisées vers des destinations spécifiques dans le génome. Ces protéines peuvent modifier directement le code de l'ADN sans les mêmes conséquences délétères que celles provoquées par les ciseaux.

Réduction de la toxicité

Cette approche permet non seulement de réduire la toxicité pour les cellules, mais aussi d'élargir considérablement l'éventail des maladies génétiques traitables. Au lieu de simplement couper un gène pour le rendre non fonctionnel, ces éditeurs de génome CRISPR¹ peuvent être utilisés pour corriger des mutations génétiques individuelles afin de restaurer la fonction du gène. On estime que plus de 100'000 mutations d'ADN dans notre génome provoquent des maladies, dont une grande majorité pourrait être traitée grâce à ces nouvelles technologies.

Les systèmes d'édition du génome de nouvelle génération devraient être utilisés pour la première fois dans des essais sur l'être humain dans le courant de l'année. Une société de biotechnologie américaine a récemment reçu l'autorisation de commencer des essais sur l'être humain pour soigner la drépanocytose et la bêta-thalassémie.² Des traitements contre l'hypercholestérolémie et une forme de cécité sont également sur le point de passer à l'être humain, sans parler de la pléthore de projets visant à traiter toute une série de troubles génétiques qui sont actuellement testés sur des animaux et qui pourraient un jour profiter aux humaines et humains. Dans tous les cas, ces maladies peuvent être guéries en réversant le code génétique muté vers la séquence «normale», des réversions qui n'étaient pas possibles avec l'approche traditionnelle CRISPR basée sur les ciseaux.

Traitement unique

Les technologies basées sur CRISPR ont un énorme potentiel. Aujourd'hui, les patientes et patients souffrant d'hémophilie doivent recevoir plusieurs perfusions par semaine. Un traitement CRISPR, en revanche, n'aurait idéalement lieu qu'une fois, et les cellules modifiées par CRISPR persisteraient pour le reste de la vie du patient ou de la patiente.

Cela signifie aussi qu'une fois le traitement commencé, il ne peut plus être interrompu. Mais choisiriez-vous un traitement pour lequel vous ne pouvez jamais arrêter de prendre le médicament? Cette question se pose avec les thérapies basées sur CRISPR.

Les préoccupations en matière de sécurité concernant les modifications involontaires ont été en grande partie, mais pas entièrement, apaisées par les taxis moléculaires CRISPR de nouvelle génération. Il faut souligner que les traitements de première génération actuellement testés cliniquement ont fait l'objet d'études approfondies pour déterminer et limiter les effets néfastes. Néanmoins, il faut garder à l'esprit la sécurité des systèmes basés sur CRISPR. Il est important que les profils de sécurité à long terme des technologies CRISPR soient établis, et je m'attends donc à ce que les premiers patients et les premières patientes traitées par CRISPR soient suivis à vie.

Un traitement pour des maladies auparavant incurables

Compte tenu de toutes les considérations relatives à la sécurité, il faut également envisager les alternatives thérapeutiques. Prenons l'exemple de la progéria, une maladie génétique dans laquelle les enfants vieillissent rapidement et pour laquelle il n'existe de médicaments que pour prolonger marginalement la durée de vie. Une technologie CRISPR de nouvelle génération, actuellement en cours de développement, pourrait révolutionner le traitement de la progéria: elle a permis de doubler la durée de vie chez des modèles de souris. Pour une maladie mortelle comme la progéria, pour laquelle il n'existe pas de thérapie ou une thérapie inadéquate, de nombreuses patientes et patients sont susceptibles d'opter pour un traitement CRISPR, même s'il existe un certain risque résiduel de résultats potentiellement négatifs à long terme.

La vitesse à laquelle les technologies CRISPR ont progressé au cours de la dernière décennie a été énorme. Les organismes de réglementation, qui sont tenus d'évaluer la sécurité de ces technologies, n'ont parfois pas réussi à suivre ce rythme. Les directives nécessaires à l'approbation de ces nouvelles technologies ne sont pas encore mûres. Cela doit changer. Les autorités réglementaires doivent impérativement agir.

La première décennie de CRISPR a apporté un immense potentiel, un développement technologique rapide et les premiers patients et patientes traitées. Pour les dix prochaines années, les systèmes CRISPR de première et de nouvelle génération sont prêts à exploiter leur potentiel et à offrir des traitements à vie aux patientes et patients atteints de maladies génétiques rares ou plus courantes.