Le glucose comme explication dans la résistance du cancer du poumon

Les cancers ne sont pas uniquement constitués de cellules tumorales. En réalité, en se développant, ils créent tout un écosystème cellulaire. Ce «microenvironnement tumoral» est composé de plusieurs types de cellules, dont des cellules du système immunitaire, comme les lymphocytes T et les neutrophiles.

De manière prévisible, le microenvironnement tumoral a suscité un grand intérêt chez les chercheurs en cancérologie, qui sont à la recherche permanente de potentielles cibles thérapeutiques. S’agissant des cellules immunitaires, la majeure partie de la recherche porte sur les lymphocytes T, qui sont devenus des cibles principales d’immunothérapie du cancer – une thérapie du cancer qui oppose le propre système immunitaire du patient à la tumeur.

Mais il existe un autre type de cellule immunitaire dans le microenvironnement tumoral dont l’importance dans le développement du cancer est ignorée: les neutrophiles. Ces derniers font partie de la réponse immunitaire immédiate ou «innée» du corps aux microbes. Pour les scientifiques, la question est de savoir si les neutrophiles favorisent ou empêchent la croissance de la tumeur.

Aujourd’hui, une équipe de chercheurs dirigée par Etienne Meylan de la Faculté des sciences de la vie de l’EPFL a découvert que le métabolisme des neutrophiles détermine leur comportement favorable aux tumeurs dans le développement du cancer du poumon. L’étude est publiée dans Cancer Research, une revue de l’Association américaine pour la recherche sur le cancer.

Ce qui a intrigué les scientifiques c’est que le métabolisme cellulaire dans le cancer se dérègle. Spécialistes des neutrophiles, ils ont considéré la possibilité que, lorsque ces cellules résident dans le microenvironnement tumoral, leur métabolisme peut également changer, et que cela pourrait influer sur leur manière de contribuer à la croissance du cancer.

En étudiant le métabolisme du glucose dans un modèle de souris génétiquement modifié d’adénocarcinome pulmonaire, les scientifiques ont isolé des neutrophiles associés aux tumeurs (TAN) et les ont comparés aux neutrophiles de poumons sains.

Ce qu’ils ont découvert est surprenant: les TAN absorbent et métabolisent le glucose de manière beaucoup plus efficace que les neutrophiles de poumons sains. Les chercheurs ont également découvert que les TAN expriment une quantité plus élevée d’une protéine appelée Glut1, qui se trouve à la surface de la cellule et permet de mieux assimiler et utiliser le glucose.

«Pour comprendre l’importance de Glut1 dans les neutrophiles au cours du développement d’une tumeur pulmonaire in vivo, nous avons utilisé un système sophistiqué pour retirer spécifiquement Glut1 des neutrophiles», explique Pierre-Benoît Ancey, principal auteur de l’étude. «Grâce à cette approche, nous avons compris que la protéine Glut1 est essentielle à l’allongement de la durée de vie des neutrophiles dans les tumeurs. En l’absence de Glut1, nous avons observé de plus jeunes TAN dans le microenvironnement.»

En utilisant la microtomographie aux rayons X pour surveiller les adénocarcinomes, les chercheurs ont découvert que la suppression de Glut1 des TAN a entraîné une diminution de la croissance tumorale mais aussi une augmentation de l’efficacité de la radiothérapie, un traitement courant du cancer du poumon. Autrement dit, la capacité des TAN à métaboliser efficacement le glucose semble aider la tumeur et favoriser sa capacité à résister au traitement – du moins dans le cancer du poumon.

Neutrophiles associés aux tumeurs en train d’absorber le glucose, représenté par le donut. Cela permet aux neutrophiles de vieillir dans les tumeurs pulmonaires et de favoriser leur développement. Crédit : Liloon (Julie de Meyer).

Selon les scientifiques, parce que la perte de Glut1 diminue l’espérance de vie des TAN, leur «âge» détermine s’ils jouent un rôle en faveur des tumeurs ou non. «Généralement, nous ne savons pas comment cibler les neutrophiles, car ils sont si importants dans l’immunité innée», poursuit Etienne Meylan. «Notre étude montre que leur métabolisme modifié dans le cancer pourrait être une nouvelle lacune à prendre en compte dans les futures stratégies de traitement. Il est indéniable que nous commençons seulement à connaître ces fascinantes cellules dans le cancer.»