«Je n'aime pas beaucoup les dogmes»

Nicola Aceto est une personne joyeuse. Lorsqu'il parle de ses recherches, il rit souvent et se sent manifestement chez lui dans son bureau, même si celui-ci est encore presque vide. Pour l'instant, il n'y a qu'un bureau avec deux écrans, une table de réunion et une étagère vide. La pièce va se remplir un peu plus, affirme le biochimiste, qui passe actuellement de l'Université de Bâle à l'ETH Zurich. Par exemple, l'étagère accueillera bientôt des dessins de ses deux enfants ainsi que des cartes postales et des cartes de félicitations de collègues. Sur les murs nus, il veut d'abord accrocher deux photos de la découverte à laquelle il doit son succès: des images microscopiques colorées d'amas de cellules tumorales. Chez les patient·es atteint·es de cancer, les métastases se développent souvent à partir de tels amas. Le professeur d'oncologie moléculaire de l'ETH Zurich a reçu de nombreuses distinctions pour sa découverte de ces amas de cellules et de leur signification, dont le récent Prix scientifique suisse Latsis, qui lui sera officiellement remis le 4 novembre 2021.

Un savoir vieux de plus d'un siècle

La success story de Nicola Aceto a commencé en 2014. À l'époque, jeune chercheur postdoctoral à la Harvard Medical School de Boston, il examine des échantillons de sang de patient·es cancéreux·ses et y observe pour la première fois des amas de quatre ou cinq cellules tumorales connectées. Il a décidé de s'y intéresser de plus près. Ce n'était pas un choix évident, car de nombreux·ses chercheur·ses en cancérologie pensaient que les métastases provenaient de cellules tumorales circulantes (CTC) individuelles. Ces cellules se détachent de la tumeur initiale ou primaire et se déplacent dans la circulation sanguine vers d'autres parties du corps, où elles s'installent parfois, se divisent et se développent en métastases. Ces éléments étant déjà connus, les amas de cellules découverts par Nicola Aceto n'étaient pas nécessaires pour expliquer la formation des métastases. Néanmoins, plutôt que de mettre sa découverte de côté, il l'a examinée de plus près.

Il s'est d'abord assuré que ce qu'il avait observé n'était pas un incident isolé. Une première confirmation est venue de publications scientifiques vieilles de plus de 100 ans décrivant des amas de cellules trouvés dans des sections de vaisseaux sanguins. Les auteur·es les ont appelés micro-emboles et il·les soupçonnaient déjà à l'époque que leur découverte était liée à la formation de métastases cancéreuses. Mais de tels résultats n'ont pu être affinés pendant longtemps en raison de l'extrême dilution des cellules cancéreuses dans le sang, comme l'illustre  Nicola Aceto: «Dans 10 millilitres de sang de patient·e, il y a environ 50 milliards de globules rouges et 50 millions de globules blancs qui flottent - mais seulement une poignée de cellules tumorales.» C'est pourquoi il a fallu attendre l'avènement des technologies microfluidiques, qui permettent de manipuler de très petits volumes de liquide et de capturer des cellules tumorales rares avec une grande précision, pour que les chercheur·ses puissent détecter et étudier efficacement les cellules cancéreuses dans les échantillons de sang.

Contre l'establishment

À l'aide de ces méthodes, Nicola Aceto a analysé des échantillons de sang de centaines de patient·es atteint·es de cancer. Il a constaté que chez les malades qui avaient de tels amas de cellules tumorales dans leur sang, le cancer progressait plus rapidement que chez les patient·es ayant des CTC individuelles. En outre, lors d'expériences sur des souris, il a montré que les métastases se développent 50 fois plus souvent à partir de tels amas de cellules qu'à partir de cellules tumorales individuelles.

Nicola Aceto a ainsi bouleversé le dogme dominant qui considérait les cellules cancéreuses individuelles comme les germes des métastases. Cependant, la publication des résultats, qui ont surpris la communauté, a été difficile, et le processus d'examen a été long et complexe, se souvient Nicola. Aceto. Mais ce n'était pas stressant pour lui, dit-il en souriant; au contraire, il y a pris plaisir. De plus, il était très difficile pour les examinateur·ices de trouver des failles dans ses données. Il a finalement été reconnu et les travaux ont été publiés dans la prestigieuse revue Cell.

«Nous avions découvert quelque chose de fondamentalement nouveau qui pourrait être d'une grande importance pour les patient·es atteint·es de cancer», explique Nicola Aceto. En effet, la plupart d'entre ell·eux ne meurent pas de la tumeur primaire, mais de métastases. Tous types de cancer confondus, ces tumeurs secondaires sont responsables de neuf décès sur dix. Jusqu'à présent, les médicaments anticancéreux ont tous été conçus pour détruire les cellules tumorales», explique-t-il, ce qui explique en partie pourquoi les tumeurs primaires peuvent être contrôlées avec succès dans certains cas. Cependant, ces thérapies sont souvent incapables de détruire toutes les cellules d'une tumeur. Cela signifie que le traitement exerce parfois une pression sélective, ouvrant la voie aux cellules cancéreuses les plus résistantes pour qu'elles resurgissent - parfois des années plus tard - sous la forme de métastases.

Une nouvelle façon de traiter le cancer

Toutefois, avec la découverte des amas de cellules tumorales, Nicola Aceto a trouvé un tout nouveau moyen de combattre l'apparition de métastases. Son idée est d'utiliser des médicaments pour amener les amas de cellules à se décomposer en cellules individuelles et empêcher la formation de métastases. «Un tel traitement pourrait compléter les médicaments anticancéreux traditionnels», explique-t-il.

Pour jeter les bases de ce type de thérapie, Nicola Aceto a d'abord cherché à savoir quels processus moléculaires dans les amas de cellules conduisent à la formation de métastases. Son équipe a constaté que les cellules d'un tel amas diffèrent des cellules cancéreuses individuelles en circulation sous plusieurs aspects importants: par exemple, les cellules de l'amas de CTC prolifèrent plus activement et présentent des caractéristiques qui ont été précédemment associées aux cellules souches. «Il est donc plus facile pour ces cellules de s'implanter dans une autre partie du corps et de former des métastases», explique Nicola Aceto. En outre, les amas de cellules présentent un avantage mécanique: contrairement aux cellules individuelles, les plus gros amas ont tendance à se coincer dans les capillaires étroits. Dans de tels goulets d'étranglement, ils s'installent, pour ainsi dire, et se développent.

Non conventionnel

Des recherches plus approfondies menées par l'équipe de Nicola Aceto ont révélé pourquoi les amas de cellules se détachent de la tumeur primaire: plus précisément, ils quittent les zones de la tumeur qui sont mal approvisionnées en oxygène par les vaisseaux sanguins. «C'est là que cela devient non conventionnel», explique le scientifique. La controverse vient du fait que certains médicaments anticancéreux ciblent précisément les vaisseaux sanguins dans le but de réduire l'apport d'oxygène à la tumeur afin de l'affaiblir. Or, selon les résultats de Nicola Aceto, une telle thérapie pourrait simultanément favoriser le détachement des amas cellulaires et donc la formation de métastases.

Une fois de plus, Nicola Aceto est parvenu à une conclusion qui remet en question les opinions actuelles, voire les formes de thérapie actuellement appliquées. Au cours du processus d'examen visant à publier les résultats, le verdict a été qu'ils étaient «trop peu conventionnels». L'article a depuis été publié dans une autre revue que celle à laquelle il était destiné.

Pourquoi Nicola Aceto continue-t-il à s'attaquer à une telle controverse ? «Je n'aime pas beaucoup les dogmes», dit-il. «Ils ne sont pas utiles, et peuvent aussi vous faire négliger des choses importantes». Le fait qu'il doive parfois mener des batailles contre des idées fausses dominantes est quelque chose que Nicola Aceto trouve passionnant. «J'ai le meilleur travail du monde», dit-il. Cependant, cet Italien d'origine admet en souriant qu'il aurait également aimé être footballeur professionnel!

Commencer à l'ETH Zurich

Nicola Aceto prévoit de poursuivre sa démarche à l'ETH Zurich. Depuis janvier 2021, la transformation de son laboratoire sur le campus de Hönggerberg bat son plein. Parmi les nouveautés: un espace de laboratoire fermé, soumis à des règles d'hygiène et de sécurité strictes, où seront testés à l'avenir les échantillons de sang des patient·es. Début novembre, tout devrait être prêt pour l'installation du groupe de recherche de Nicola Aceto.

Les chercheur·ses ont d'ailleurs déjà trouvé une première indication d'un éventuel agent actif à utiliser contre les groupes de cellules tumorales. Il·les ont analysé plus de 2400 médicaments autorisés pour voir s'ils avaient également un effet sur les amas. Il·les ont trouvé un certain type de molécules qui aident aujourd'hui les personnes souffrant d'arythmies cardiaques, appelées inhibiteurs de la Na+/K+-ATPase. Ceux-ci séparent les grappes en cellules individuelles, les désarmant vraisemblablement. Le premier essai clinique sur des patient·es atteint·es d'un cancer du sein est en cours.

En outre, Nicola Aceto indique qu'une nouvelle publication «super cool» de son équipe est en cours d'examen. Il ne veut pas encore révéler plus de détails, mais il y a fort à parier que dans cette publication, il va une fois de plus à l'encontre d'une opinion établie. Aucun doute: nous pouvons nous attendre à de nombreuses surprises de la part de Nicola Aceto à l'avenir.