Arrêter une malformation cardiaque
En bref
- Une protéine appelée BBLN est très élevée dans les tissus des bébés atteints d'une forme grave de malformation cardiaque congénitale, la tétralogie de Fallot.
- Un groupe de recherche de l'ETH Zurich a pu montrer comment modifier les voies de signalisation biochimique impliquant cette protéine afin d'arrêter le remodelage cardiaque typique de la tétralogie de Fallot.
- Les patients et patientes pourraient un jour en bénéficier s'il s'avère possible de trouver des substances actives sur la base de ces nouvelles découvertes.
Grâce aux expériences menées sur des souris génétiquement modifiées, une équipe de l'ETH Zurich a déterminé quels sont les interrupteurs moléculaires impliqués et comment ils doivent être actionnés pour stopper les malformations qui endommagent le cœur. Un jour, ces connaissances pourraient bénéficier aux personnes souffrant de tétralogie de Fallot, à condition que l'on trouve des substances capables de cibler et d'inhiber la BBLN ou ses interactions avec d'autres protéines. Ursula Quitterer et son équipe ont déjà commencé à chercher de telles substances.
Si la tétralogie de Fallot est l'une des malformations cardiaques congénitales les plus courantes, cette malformation complexe est également extrêmement rare, puisqu'elle n'affecte que trois à cinq nouveau-nés sur 10'000. Pour des raisons qui ne sont pas encore élucidées, le cœur de l'individu atteint présente des anomalies à quatre endroits au total : une communication interventriculaire, c'est-à-dire un trou dans la paroi séparant les ventricules gauche et droit ; une sténose pulmonaire, dans laquelle le flux sanguin vers l'artère pulmonaire est obstrué ; un chevauchement de l'aorte, le principal vaisseau sanguin étant dévié vers la droite ; et une hypertrophie ventriculaire droite, dans laquelle le muscle cardiaque de ce côté s'épaissit au fil du temps.
Décoloration due à un manque d'oxygène
Selon leur gravité, ces malformations peuvent perturber la circulation pulmonaire, ce qui fait que le cœur pompe le sang revenant du reste du corps directement dans l'aorte au lieu de le faire passer dans l'artère pulmonaire. Comme le sang ne peut pas capter l'oxygène dans les poumons, l'hémoglobine, normalement rouge, prend une couleur bleu-violet. «Les bébés souffrant de tétralogie de Fallot aiguë sont bleus. On peut vraiment voir qu'ils souffrent d'un manque d'oxygène», explique Ursula Quitterer, professeur de pharmacologie moléculaire à l'ETH Zurich.
La professeure et son équipe ont passé les 15 dernières années à tenter de découvrir les mécanismes pathologiques de la tétralogie de Fallot. Aujourd'hui, grâce à des expériences menées sur des souris génétiquement modifiées, elles sont parvenues à assembler certaines des pièces essentielles du puzzle. Elles sont ainsi en mesure de dresser un tableau plus précis de la complexité d'un cœur malformé. Leurs travaux ont été récemment publiés dans la revue Nature Cardiovascular Research.
Point vide sur la carte des protéines
Au cœur des investigations se trouve une minuscule protéine, qu'Ursula Quitterer décrit comme «un point vide sur la carte des protéines» - une protéine qui, jusqu'à récemment, n'avait même pas de nom propre. Depuis deux ans, elle est connue sous le nom de BBLN (bublin coiled-coil protein), un nom donné par l'équipe de recherche néerlandaise qui a découvert que les vers nématodes dépourvus de la protéine BBLN se retrouvent avec de minuscules bulles dans leur intestin.
L'équipe d'Ursula Quitterer a découvert cette protéine peu étudiée dans des échantillons de tissus cardiaques prélevés sur des enfants nés avec une tétralogie de Fallot et opérés par la suite dans un hôpital de l'Université du Caire. Comparés aux échantillons de tissus de jeunes patients et patientes atteintes de tétralogie de Fallot, qui ne présentaient aucune décoloration, les scientifiques ont trouvé une concentration de BBLN six fois plus élevée dans les tissus cardiaques des bébés bleus.
Des cœurs de rongeurs présentant une hypertrophie morbide
Pour découvrir la cause de cette régulation, l'équipe d'Ursula Quitterer a modifié génétiquement certaines souris afin de produire de la BBLN humaine dans leur cœur. Plus la concentration de cette protéine était élevée, plus les cœurs étaient hypertrophiés - et plus l'incidence de l'insuffisance cardiaque était élevée. D'autres recherches ont permis de mettre en lumière les interactions moléculaires impliquées dans l'orchestration de l'épaississement du muscle cardiaque du côté droit.
«Cette altération malheureuse, qui rend un cœur faible encore plus faible, se produit également chez l'être humain», explique la professeure. Aujourd'hui, dans les pays riches comme la Suisse, les opérations sont souvent réalisées sur des patientes et patients encore bébés. Et grâce aux progrès considérables de la technique chirurgicale, la chirurgie cardiaque peut corriger les quatre malformations à un stade précoce.
Recherche de substances inhibitrices
Ces progrès ont déjà permis à la médecine d'améliorer considérablement l'espérance de vie des personnes atteintes de cette maladie. Mais les mécanismes pathologiques en question continuent d'affecter les cellules cardiaques même après une opération. «Par conséquent, les patients et patientes atteintes de tétralogie de Fallot dont le cœur a été réparé présentent toujours un risque plus élevé de complications à long terme telles que l'insuffisance cardiaque», explique Ursula Quitterer.
Grâce aux expériences menées sur des souris génétiquement modifiées, l'équipe de l'ETH Zurich a déterminé quels sont les interrupteurs moléculaires impliqués et comment ils doivent être actionnés pour stopper les malformations qui endommagent le cœur. Un jour, ces connaissances pourraient bénéficier aux personnes souffrant de tétralogie de Fallot, à condition que l'on trouve des substances capables de cibler et d'inhiber la BBLN ou ses interactions avec d'autres protéines. Ursula Quitterer et son équipe ont déjà commencé à chercher de telles substances.
