L'intelligence artificielle permet de développer de nouveaux médicaments

Les nouveaux principes actifs pharmaceutiques sont à la base de traitements médicaux innovants et de meilleure qualité. Mais les identifier et surtout les produire par synthèse chimique en laboratoire n'est pas une mince affaire. Pour trouver le processus de production optimal, les chimistes procèdent généralement par essais et erreurs, en déduisant les méthodes possibles de synthèse en laboratoire à partir de réactions chimiques connues et en les testant ensuite par des expériences : une approche qui prend du temps et qui est parsemée d'impasses.

Des scientifiques de l'ETH Zurich, en collaboration avec des chercheurs et chercheuses de Roche Pharma Research and Early Development, ont mis au point une approche basée sur l'intelligence artificielle (IA) qui permet de déterminer la meilleure méthode de synthèse, y compris sa probabilité de succès. «Notre méthode peut réduire considérablement le nombre d'expériences de laboratoire nécessaires», explique Kenneth Atz, qui a développé le modèle d'IA en tant que doctorant avec le professeur Gisbert Schneider à l'Institut des sciences pharmaceutiques de l'ETH Zurich.

Les ingrédients pharmaceutiques actifs sont généralement constitués d'un échafaudage sur lequel sont fixés des groupes fonctionnels. Ce sont ces derniers qui confèrent à la substance sa fonction biologique hautement spécifique. Le rôle de l'échafaudage est d'amener les groupes fonctionnels dans un alignement géométrique défini afin qu'ils puissent agir de manière ciblée. Imaginez un kit de construction de grue, dans lequel un cadre d'éléments de connexion est boulonné de manière à ce que les ensembles fonctionnels tels que les rouleaux, les treuils à câble, les roues et la cabine de la conductrice ou du conducteur soient correctement disposés les uns par rapport aux autres.

Introduction des fonctions chimiques

L'un des moyens de produire des médicaments ayant un effet médicinal nouveau ou amélioré consiste à placer des groupes fonctionnels à de nouveaux endroits sur les échafaudages. Cela peut sembler simple, et ne poserait certainement pas de problème sur un modèle de grue, mais c'est particulièrement difficile en chimie. En effet, les échafaudages, principalement composés d'atomes de carbone et d'hydrogène, sont eux-mêmes pratiquement non réactifs, ce qui rend difficile leur liaison avec des atomes fonctionnels tels que l'oxygène, l'azote ou le chlore. Pour y parvenir, les échafaudages doivent d'abord être activés chimiquement par des réactions de détour.

La borylation est une méthode d'activation qui offre de nombreuses possibilités pour différents groupes fonctionnels, du moins sur le papier. Dans ce processus, un groupe chimique contenant l'élément bore est lié à un atome de carbone dans l'échafaudage. Le groupe bore peut ensuite être simplement remplacé par toute une série de groupes médicalement efficaces.

Données provenant de sources fiables et d'un laboratoire automatisé

«Bien que la borylation présente un grand potentiel, la réaction est difficile à contrôler en laboratoire. C'est pourquoi notre recherche exhaustive dans la littérature mondiale n'a permis de trouver qu'un peu plus de 1700 articles scientifiques sur le sujet», explique Kenneth Atz en décrivant le point de départ de son travail.

L'idée était de prendre les réactions décrites dans la littérature scientifique et de les utiliser pour entraîner un modèle d'IA, que l'équipe de recherche pourrait ensuite utiliser pour examiner de nouvelles molécules et identifier le plus grand nombre possible de sites sur celles-ci où la borylation serait possible. Cependant, les scientifiques n'ont finalement nourri leur modèle qu'avec une fraction de la littérature qu'ils et elles avaient trouvée. Pour s'assurer que le modèle n'était pas induit en erreur par de faux résultats issus d'une recherche négligente, l'équipe s'est limitée à 38 articles particulièrement dignes de confiance. Ceux-ci décrivaient un total de 1380 réactions de borylation.

Pour élargir l'ensemble des données d'entraînement, l'équipe a complété les résultats de la littérature par des évaluations de 1000 réactions effectuées dans le laboratoire automatisé du département de recherche en chimie médicinale de Roche. Cela permet d'effectuer de nombreuses réactions chimiques à l'échelle du milligramme et de les analyser simultanément. «La combinaison de l'automatisation des laboratoires et de l'intelligence artificielle offre un potentiel énorme pour accroître considérablement l'efficacité de la synthèse chimique tout en améliorant la durabilité», déclare David Nippa, un doctorant de Roche qui a réalisé le projet avec Kenneth Atz.

Un pouvoir prédictif élevé, en particulier avec les données 3D

Les capacités prédictives du modèle généré à partir de ce pool de données ont été vérifiées à l'aide de six molécules médicamenteuses connues. Dans cinq cas sur six, des tests expérimentaux en laboratoire ont confirmé les sites supplémentaires prédits. Le modèle s'est avéré tout aussi fiable lorsqu'il s'est agi d'identifier les sites de l'échafaudage où l'activation n'est pas possible. De plus, il a permis de déterminer les conditions optimales pour les réactions d'activation.

Il est intéressant de noter que les prédictions se sont encore améliorées lorsque des informations 3D sur les matériaux de départ ont été incluses au lieu de se contenter de leurs formules chimiques bidimensionnelles. «Il semble que le modèle développe une sorte de compréhension chimique tridimensionnelle», explique Kenneth Atz.

Le taux de réussite des prédictions a également impressionné les chercheuses et chercheurs de Roche Pharma Research and Early Development. Entre-temps, ils et elles ont utilisé avec succès la méthode pour identifier les sites dans les médicaments existants où des groupes actifs supplémentaires peuvent être introduits. Cela leur permet de développer plus rapidement de nouvelles variantes plus efficaces d'ingrédients pharmaceutiques actifs connus.

En ligne de mire : d'autres activations et fonctionnements

Kenneth Atz et Gisbert Schneider voient de nombreuses autres applications possibles pour les modèles d'IA basés sur une combinaison de données issues de la littérature fiable et d'expériences réalisées dans un laboratoire automatisé. Par exemple, cette approche devrait permettre de créer des modèles efficaces pour des réactions d'activation autres que la borylation. L'équipe espère également pouvoir identifier un plus grand nombre de réactions permettant de fonctionnaliser davantage les sites borylés.

Kenneth Atz participe désormais à ces travaux de développement en tant que chercheur en IA dans le domaine de la chimie médicinale chez Roche : «Il est très intéressant de travailler à l'interface de la recherche universitaire en IA et de l'automatisation des laboratoires. Et c'est un plaisir de pouvoir faire avancer les choses avec le meilleur contenu et les meilleures méthodes». Gisbert Schneider ajoute : «Ce projet novateur est un autre exemple remarquable de collaboration entre le monde universitaire et l'industrie et démontre l'énorme potentiel des partenariats public-privé pour la Suisse.»