Des agents entre le bien et le mal

Les bactériophages - ou phages en abrégé - sont des virus qui n'infectent que les bactéries. Pour capturer un hôte bactérien, ils se fixent d'abord à des molécules spécifiques sur sa surface cellulaire. Ils injectent ensuite leur matériel génétique dans la cellule bactérienne. Afin de reprogrammer la machinerie cellulaire de la bactérie pour produire de nouvelles particules virales, les phages doivent également déjouer le système immunitaire de la bactérie cible.

Les points d'entrée moléculaires et le système immunitaire étant différents d'une bactérie à l'autre, on pensait généralement que la plupart des phages avaient une gamme d'hôtes étroite, c'est-à-dire qu'ils n'infectaient qu'une seule espèce, voire sous-espèce, de bactérie. C'est également ce qui a donné naissance à l'idée d'utiliser des tueurs de bactéries naturels pour traiter les infections, en particulier lorsque les bactéries pathogènes ont acquis une résistance aux antibiotiques.

Toutefois, une étude menée par Elena Gómez-Sanz, associée de recherche dans le groupe de Martin Loessner, professeur de microbiologie alimentaire à l'ETH Zurich, remet en question la théorie de la gamme d'hôtes étroite des phages. Les phages du groupe de bactéries Staphylococcus infectent souvent plusieurs espèces simultanément. Les chercheurs ont récemment publié leurs résultats dans la revue Nature Communications.

Leurs conclusions pourraient avoir des conséquences directes sur la phagothérapie, dont l'utilisation n'est pas encore autorisée en Suisse, mais qui est utilisée depuis longtemps en Europe de l'Est. Les phages ne se contentent pas de tuer les bactéries, ils peuvent également transférer des gènes de résistance aux antibiotiques d'une bactérie à une autre. Par conséquent, leur gamme de proies étonnamment large signifie que les phages pourraient propager leurs gènes de résistance dans l'environnement bien plus loin qu'on ne le pensait auparavant.

De nombreux nouveaux phages isolés dans les eaux usées

Le mécanisme par lequel les phages peuvent transférer la résistance aux antibiotiques entre les bactéries est déjà connu. En bref, lorsque ces virus se multiplient dans les cellules bactériennes, ils n'injectent pas seulement leur propre matériel génétique dans de nouvelles particules virales; dans certains cas, ils font passer en fraude du matériel génétique de la bactérie infectée - un gène de résistance, par exemple - dans les particules virales. Si l'une de ces particules virales infecte ensuite une nouvelle bactérie, la résistance peut être transférée.

Cette forme de transfert de gènes a été particulièrement bien étudiée chez les staphylocoques. Ce groupe de bactéries, qui comprend plus de 50 espèces, colonise naturellement non seulement l'humain mais aussi le bétail, et on le trouve dans les eaux naturelles. Le membre le plus connu de ce groupe est Staphylococcus aureus, une espèce bactérienne qui colonise naturellement notre nez et notre peau, mais qui s'est récemment transformée en un dangereux pathogène multirésistant.

On pense généralement que les phages ont joué un rôle crucial dans l'évolution de l'agent pathogène multirésistant le plus courant et le plus répandu de nos jours. Il n'est donc guère surprenant que plus de 90% des phages connus chez les staphylocoques proviennent du Staphylococcus aureus, généralement isolé dans des échantillons cliniques.

«Toutefois, si nous voulons évaluer le rôle des phages en tant que vecteurs de la résistance aux antibiotiques, nous devons examiner l'ensemble du tableau, et pas seulement la situation en médecine humaine», explique Elena Gómez-Sanz.

À la recherche d'un éventail aussi large que possible de phages naturels de Staphylococcus, l'équipe de recherche de l'ETH s'est rendue dans des stations d'épuration des eaux usées. Après tout, une grande diversité de bactéries et leurs phages convergent ici - du microbiote humain, de l'élevage, des ménages et de l'industrie. Les chercheuses et chercheurs ont isolé un total de 94 phages des eaux usées pour leur étude.

Les virus forment un réseau géant pour le transfert de gènes

L'équipe de recherche a mené des expériences en laboratoire pour identifier le modèle de proie naturelle des phages isolés. Pour ce faire, les phages ont été lâchés sur différentes bactéries hôtes potentielles et leurs schémas d'infection ont été étudiés. Les 117 souches bactériennes étudiées au total comprenaient des représentants de 29 espèces différentes de Staphylococcus et des bactéries provenant de différents habitats, avec ou sans résistance aux antibiotiques.

L'équipe de recherche a découvert qu'un phage infecte, en moyenne, quatre espèces bactériennes différentes. Ou, du point de vue des bactéries, les phages dits partagés peuvent permettre à une espèce de staphylocoque d'échanger du matériel génétique avec, en moyenne, plus de 17 autres espèces. «Cet énorme réseau montre l'impact considérable que les phages peuvent avoir sur les communautés bactériennes», déclare Elena Gómez-Sanz.

L'hypothèse de l'étroitesse de la gamme d'hôtes a probablement survécu si longtemps parce qu'il n'existe pratiquement aucune étude similaire sur l'infectivité des phages dans de nombreuses espèces bactériennes différentes, explique la microbiologiste. Les travaux précédents étaient souvent limités aux espèces bactériennes cliniquement pertinentes, comme le Staphylococcus aureus. Toutefois, la présente étude montre qu'il est urgent d'étudier en particulier la prévalence de la résistance aux antibiotiques au-delà de la portée des biosphères individuelles.

«La santé humaine est étroitement liée à la santé des animaux et de l'environnement», déclare Elena Gómez-Sanz. L'étude souligne l'importance de l'approche moderne «One Health Approach» dans l'utilisation des antibiotiques. Les nouvelles découvertes sur le réseau des phages naturels individuels montrent, par exemple, que les phages pourraient transférer les résistances aux antibiotiques des bactéries du microbiote animal directement aux agents pathogènes humains. Ces résultats soulignent l'importance de l'approche unique de la santé dans l'utilisation des antibiotiques.

On ne sait toujours pas à quelle fréquence les gènes de résistance se propagent

Il est difficile d'estimer, à partir des expériences de laboratoire menées à ce jour, la fréquence à laquelle les phages transfèrent effectivement des gènes de résistance aux antibiotiques dans la nature. Néanmoins, l'étude actuelle permet d'émettre une hypothèse quant aux phages étudiés qui sont des vecteurs particulièrement puissants.

Pour 28 des 94 phages, l'équipe de recherche de l'ETH Zurich a étudié la fréquence à laquelle ils peuvent absorber un gène de résistance naturel lors de la propagation des phages dans une bactérie du réseau généré. La fréquence d'assimilation variait de 1 sur 100 particules à 1 sur 10 millions.

Ces énormes différences sont dues aux différents cycles de vie et aux enzymes que les virus utilisent pour emballer leur matériel génétique. Certains sont «plus sujets aux erreurs» que d'autres, ce qui signifie qu'ils ont tendance à inclure du matériel génétique bactérien dans l'emballage», explique Elena Gómez-Sanz. Si, en outre, ces types de phages ont une large gamme d'hôtes, le risque de transfert est encore plus grand.

Comme le soulignent les scientifiques, les résultats de l'étude sont également importants pour la lutte contre les bactéries pathogènes chez l'humain à l'aide de phages. La découverte que les phages peuvent avoir une large gamme d'hôtes doit être considérée comme positive. Il est ainsi plus facile de les utiliser contre de nombreuses bactéries différentes.

Toutefois, lors de l'utilisation des phages en médecine, il faut veiller à ce qu'ils n'agissent pas en plus comme vecteurs de gènes de résistance aux antibiotiques. Il est donc important de s'assurer que les phages utilisés en médecine ont un mécanisme de propagation qui fonctionne aussi parfaitement que possible.

Ce travail a été soutenu par le programme national de recherche «Résistance aux antimicrobiens»(PNR 72).