Behandlung von Tumoren mit manipulierten dendritischen Zellen
Dendritische Zellen (DCs) arbeiten an vorderster Front des Immunsystems. Sie können aktiv Antigene wie Fragmente von Viren, Bakterien und mutierten Krebszellen einfangen und andere Immunzellen gegen diese eindringenden Erreger richten. Dieser Prozess, der als Antigenpräsentation bezeichnet wird, führt häufig zur Aktivierung eines zweiten Typs von Immunzellen, der CD8-T-Zellen, die infizierte oder abnormal mutierte Zellen eliminieren können. Somit spielen die DCs eine wichtige Rolle bei der Steuerung der Immunität gegen Krankheitserreger und Krebszellen.
Leider errichten Tumore oft Barrieren gegen das körpereigene Immunsystem, so dass sie unkontrolliert wachsen können. Dieser Rückschlag, der als Immunsuppression bezeichnet wird, kann mit einer Hemmung der DCs und ihrer Fähigkeit einhergehen, den CD8-T-Zellen Tumorantigene zu präsentieren.
Grenzen herkömmlicher Impfstoffe überwinden
In den letzten Jahrzehnten haben Forschende daran gearbeitet, die tumorbedingte Immunsuppression durch verschiedene Strategien zu überwinden, die zusammenfassend als Immuntherapien bezeichnet werden und von denen einige als wirksame Behandlungen für Patientinnen und Patienten mit bestimmten Krebsarten zugelassen sind. Ein Ansatz besteht darin, DCs aus den Blutmonozyten (einer Art immuner weisser Blutkörperchen) eines Krebspatienten zu generieren, sie im Labor definiertem Tumormaterial aus einer Tumorbiopsie auszusetzen (Schritt der Antigenbeladung) und sie dann wieder in den Körper der Patientin einzubringen. Von diesem Verfahren, das häufig als DC-Vakzine bezeichnet wird, wird erwartet, dass es die Präsentation von Tumorantigenen für CD8-T-Zellen deutlich verbessert.
Allerdings haben DC-Vakzine in klinischen Versuchen gemischte Ergebnisse erzielt. Eine mögliche Einschränkung ist die Verwendung von DCs, die aus Monozyten stammen. Diesen Zellen fehlen bestimmte wesentliche Eigenschaften natürlich vorkommender DCs, wie z. B. DCs vom Typ I (cDC1), die eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung von CD8-T-Zellen spielen. Ein weiterer potenzieller Mangel ist die Abhängigkeit von der Antigenbeladung, bei der vordefinierte Antigene verwendet werden, die möglicherweise nicht das gesamte Spektrum der in Krebszellen vorhandenen relevanten Antigene repräsentieren. Die Behebung der Einschränkungen herkömmlicher DC-Vakzine könnte ihre therapeutische Wirksamkeit verbessern.
Ein Team von Forschenden unter der Leitung von Michele De Palma, ausserordentlicher Professor an der Fakultät für Life Sciences und Direktor des Agora-Krebsforschungszentrums, hat nun gentechnisch veränderte DCs entwickelt, die sich in cDC1 differenzieren und eine Anti-Tumor-Immunität stimulieren können, wenn sie auf Mäuse mit Tumoren übertragen werden, ohne dass ein Antigen-Ladeschritt erforderlich ist. Die Studie wurde in Nature Cancer veröffentlicht.
«Unsere Strategie verwendet nicht die aus Monozyten stammenden DCs, die in früheren Studien eingesetzt wurden, sondern stützt sich auf eine Population von DC-Vorläufern, die wir im Labor aus leicht verfügbaren Quellen wie Blut und Knochenmark in vitro herstellen können», erklärt De Palma.
Frühere Ergebnisse übertreffen
Die DCP, die so verändert wurden, dass sie zwei immunstimulierende Moleküle (IL-12 und FLT3L) exprimieren, konnten in verschiedenen Krebsmodellen wirksame Anti-Tumor-Immunantworten auslösen und übertrafen damit die Ergebnisse, die mit anderen herkömmlichen DC-Formulierungen erzielt wurden: «Bemerkenswerterweise funktionierten die gentechnisch veränderten DCPs auch ohne Antigenbeladung, was bedeutet, dass sie potenziell gegen ein breites Spektrum menschlicher Krebsarten wirksam sein könnten, also unabhängig von den Antigenen, die sie exprimieren. Ein sehr vielversprechendes Ergebnis war die Fähigkeit der DCPs, die Wirksamkeit von CAR-T-Zellen bei der Ausrottung von Hirntumoren in Mäusen aufzuheben», sagt Professor Denis Migliorini, Leiter der Neuroonkologie an der UNIGE und einer der Autoren der Studie. CAR-T-Zellen sind eine weitere Klasse von gentechnisch veränderten Immunzellen, die bereits für die Behandlung bestimmter Tumore zugelassen sind, deren Wirksamkeit bei Hirntumoren jedoch bisher begrenzt war. «Wir wollen DCPs mit CAR-T-Zellen bei Patienten mit unheilbarem Hirntumor kombinieren», fügt Migliorini hinzu.
«Unsere präklinischen Ergebnisse müssen weiter entwickelt und getestet werden, bevor sie in die klinische Anwendung gehen», so De Palma. DCPs können leicht aus menschlichem Blut gewonnen werden, was die Umsetzung der präklinischen Ergebnisse in eine potenziell transformative Krebsimmuntherapie erleichtern dürfte.
