Präziser behandeln

150 Millionen Menschen weltweit sind jährlich von Harnwegsinfektionen betroffen – viele leiden an wiederkehrenden Infekten. Die Standardbehandlung mit Antibiotika hilft nicht immer und birgt die Gefahr der Resistenzbildung. Ausserdem schädigen die Antibiotika auch die nützlichen Bakterien im Harn- und Darmtrakt. «Dieses Mikrobiom wollen wir jetzt nutzen, um bei der Therapie von Harnwegsinfekten neue Wege zu gehen», sagt Professor Thomas Kessler, Chefarzt Neuro-Urologie an der Universitätsklinik Balgrist.

Geschehen soll dies im Rahmen des Projekts mTORUS (microbiome-based Therapeutic Options for Recurrent Urinary Symptoms), das The LOOP Zurich in den nächsten fünf Jahren finanziert. Dabei betreten die Forschenden von Universität Zürich, ETH Zürich, Universitätsklinik Balgrist, Universitätsspital Zürich sowie ETH Lausanne gleich doppelt Neuland. Erstens wollen sie die krankmachenden Bakterien mit genetisch angepassten Bakteriophagen – kurz Phagen – bekämpfen. Zweitens wollen sie den Patientinnen und Patienten anschliessend ein gesundes Mikrobiom in den Harntrakt transplantieren, um zukünftige Infektionen zu verhindern – auch dies ein Novum.

Was ist ein gesundes Mikrobiom?

Zuerst aber gilt es die Grundlagen dafür zu legen. «Ich habe als Medizinstudent noch gelernt, dass die Harnblase steril ist und keine Bakterien enthält», erzählt Kessler. Heute weiss man: Wie unser Darm besitzt auch der Harntrakt ein eigenes Mikrobiom. Bei Menschen mit einem Harnwegsinfekt sieht dieses anders aus als bei gesunden Menschen. Was aber genau die Zusammensetzung eines gesunden Mikrobioms im Harntrakt ausmacht, ist noch wenig bekannt. Dies und die Interaktion der Bakterien mit dem Immunsystem wollen die Forschenden deshalb untersuchen. Eine grosse Datenmenge einer Vielzahl von Patientinnen und Patienten soll – mithilfe von Künstlicher Intelligenz – genutzt werden, um in Zukunft personalisierte Therapien anbieten zu können.

Alte Tradition

Diese neue Therapie soll aus zwei Teilen bestehen. Zuerst werden die infektauslösenden Bakterien mittels genveränderten Phagen zerstört. Phagen sind Viren, die spezifisch bestimmte Bakterien angreifen und somit das restliche Mikrobiom nicht schädigen. Der Therapieansatz ist mehr als 100 Jahre alt, wurde aber nach der Einführung der Antibiotika nur noch in wenigen Ländern weiterverfolgt – etwa in Georgien. Jetzt erfahren die Phagen wegen der zunehmenden Antibiotikaresistenzen eine Renaissance.

Die Forschenden um Thomas Kessler und Martin Loessner von der ETH Zürich haben in den letzten Jahren Phagen genetisch so verändert, dass sie präzis auf Bakterien passen, die Harnwegsinfektionen auslösen. Gleichzeitig sind sie daran, die Phagen so zu verbessern, dass diese das Immunsystem unterstützen. Zurzeit werden die Phagen in Tiermodellen getestet. Ab Ende 2023 sollen sie in einer ersten klinischen Studie an Menschen zum Einsatz kommen.

Das Mikrobiom ersetzen

Auch wenn die infektauslösenden Bakterien abgetötet sind, besteht doch die Gefahr einer erneuten Infektion. Denn das veränderte Mikrobiom bei Menschen mit wiederkehrenden Harnwegsinfekten scheint das Immunsystem so zu beeinflussen, dass es Infekte weniger gut abwehren kann.

Wenn es im Rahmen von mTORUS gelingt, die Zusammensetzung eines gesunden Mikrobioms zu bestimmen, wird dies die Tür für den zweiten Teil der geplanten Therapie öffnen: die Transplantation eines gesundes Mikrobioms in Patientinnen und Patienten mit wiederkehrenden Harnwegsinfekten oder einer Veranlagung dafür. Im Rahmen des Projekts soll das Prinzip in einer ersten klinischen Studie erprobt werden.

Damit kann im besten Fall der Weg geebnet werden für einen Paradigmenwechsel bei der Behandlung von Harnwegsinfekten oder ganz allgemein bakteriellen Infekten: «Wir wollen weg von den Antibiotika und hin zu einer Nutzung von Phagen und dem nachhaltigen Aufbau eines gesunden Mikrobioms», sagt Kessler.

Fettleibigkeit gezielter behandeln

Beim zweiten Projekt, das von The LOOP Zurich in den kommenden fünf Jahren unterstützt wird, geht es ebenfalls um eine verbreitete Erkrankung: Fettleibigkeit oder Adipositas. Starkes Übergewicht kann zu einer Vielzahl von Folgekrankheiten führen – von Diabetes und Bluthochdruck bis zu einem erhöhten Risiko für Tumoren. «Medizinisch ist dies das grössere Problem als das Übergewicht an sich», sagt Felix Beuschlein, UZH-Professor und Direktor der Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Klinische Ernährung am Universitätsspital Zürich. Es gibt zwar gewisse Medikamente und mit dem Magenbypass eine Operation, die den Betroffenen beim Abnehmen helfen können. «Bis heute fehlt es jedoch an einer personalisierten Therapie», so Beuschlein.

Dies will ein Forschungsverbund unter seiner Leitung mit dem Projekt LOOBesity ändern. Der Fokus liegt dabei auf einer Untergruppe von rund 10 Prozent der adipösen Patientinnen und Patienten. Diese sind aufgrund einer Stoffwechselbesonderheit besonders gefährdet, Folgekrankheiten zu entwickeln. Bei ihnen ist das Stresshormon Kortisol im Körper überdurchschnittlich aktiv und richtet insbesondere in den Fettzellen Schaden an. Es führt dort zu Entzündungsprozessen und befeuern damit die Entstehung zusätzlicher Krankheiten.  

Um diese erhöhte Kortisol-Aktivierung zu bremsen, gäbe es eigentlich Medikamente. Diese werden aber bisher bei adipösen Menschen nicht eingesetzt – weil unklar ist, wer davon profitieren würden. «Umso wichtiger wäre es, Patientinnen und Patienten mit einer erhöhten Kortisol-Aktivierung präzise und einfach erkennen zu können», sagt Beuschlein.

Von der Biopsie zur Bildgebung

Im Rahmen von LOOBesity wollen die Forschenden von UZH, ETH Zürich und Universitätsspital Zürich mit Biopsien von Fettgewebe auf Einzelzellebene untersuchen, was das Kortisol in den Fettzellen genau bewirkt. Darüber weiss man noch zuwenig. Gleichzeitig werden die Patientinnen und Patienten mit Magnetresonanztomographie untersucht. Damit soll geklärt werden, ob sich der veränderte Stoffwechsel bildgebend mithilfe entsprechender Algorithmen ebenfalls präzise erkennen lässt – und aufwändige Biopsien damit in Zukunft unnötig würden.

Nach diesem diagnostischen Teil des Projekts wird es im zweiten Teil um die Behandlung gehen. In einer klinischen Studie wollen die Forschenden untersuchen, ob die existierenden, bisher für adipöse Menschen ungenutzten Kortisol-modulierenden Medikamente für diese Patientengruppe tatsächlich eine Verbesserung bringen.

Im Laufe des Projekts werden die Forschenden eine grosse Datenmenge sammeln. «Insofern sind wir ein typisches LOOP-Projekt», sagt Projektleiter Beuschlein: «Ziel ist es, die Daten zu nutzen für einen weiteren Schritt in Richtung Präzisionsmedizin. Wir wollen damit jenen adipösen Patientinnen und Patienten helfen, die besonders stark von Folgekrankheiten betroffen sind.»

«Unser Ziel ist es, komplexe molekulare Analysen mit bildgebenden Verfahren zu kombinieren und dadurch eine personalisierte Adipositastherapie zu ermöglichen und erfolgreich in die Anwendung zu bringen,» sagt der soeben zum ETH-Vizepräsidenten ernannte Christian Wolfrum, der als Forscher an LOOBesity beteiligt ist. «Das Projekt ist ein schönes Beispiel für die enge Zusammenarbeit mit universitären und klinischen Partnern, die die ETH in der Zukunft noch verstärken möchte.»