Eine genetische Spur könnte Behandlung von Dickdarmkrebs verbessern
Darmkrebs ist eine der häufigsten Krebsarten in der westlichen Welt, insbesondere bei Menschen über 50. Allein in der Schweiz wird jedes Jahr bei etwa 4500 Patientinnen und Patienten die Diagnose gestellt. Dank grosser therapeutischer Fortschritte in den letzten Jahrzehnten konnte die Sterblichkeitsrate drastisch gesenkt werden, aber die Forschenden kämpfen immer noch darum, die molekularen Anomalien zu verstehen, die zur Tumorbildung führen. Und die Diagnose von Darmkrebs kann schwierig sein, da die Symptome in der Regel erst auftreten, wenn die Krankheit bereits ein fortgeschrittenes Stadium erreicht hat – zu diesem Zeitpunkt fehlen wirksame Behandlungsmöglichkeiten.
Darmkrebs entsteht, wenn Veränderungen in der DNA von Zellen der Dickdarm- oder Mastdarmschleimhaut dazu führen, dass sich die Zellen vermehren und zu Tumoren werden. Um die zugrundeliegenden Mechanismen besser zu verstehen, hat ein Forschungsteam des Labors für Virologie und Genetik der EPFL (Trono Lab) die Daten einer dänischen Studie ausgewertet, in der die Tumore von über 300 Darmkrebspatientinnen und -patienten analysiert wurden. Sie fanden heraus, dass einige Tumore ein Gen enthalten, das das Wachstum und das Metastasierungspotenzial von Krebszellen fördert. Ihre Ergebnisse wurden am 20. August 2022 in Nature Communications veröffentlicht.
Die Wissenschaftlerinnen des Trono-Labors sind auf Transposons spezialisiert, d. h. auf übertragbare DNA-Elemente, die ein wenig wie Viren funktionieren. Transposons sind seit jeher ein Merkmal des menschlichen Genoms und können die Expression bestimmter Arten von Genen beeinflussen. Mit Hilfe ausgefeilter Analysemethoden zur Untersuchung von Transposons in Darmkrebszellen fand das Team heraus, dass die abnorme Aktivierung von Transposons die Expression des Gens POU5F1B auslöst und dass diese Genexpression mit den schwersten Tumoren in Verbindung steht. «Wir wissen jetzt, dass, wenn der Tumor eines Darmkrebspatienten das POU5F1B-Gen exprimiert, dies wahrscheinlich schwerwiegende Folgen hat», sagt Laia Simó Riudalbas, Wissenschaftlerin im Trono-Labor und Hauptautorin der Studie, «die Überlebensrate dieser Patientinnen ist niedriger als die von Patienten, deren Tumore das Gen nicht exprimieren.»
POU5F1B als Onkogen
Die Daten der dänischen Studie zeigen, dass das Gen in 65 % der Krebszellen vorhanden war, aber nur in 3,8 % des umgebenden nicht krebsartigen Gewebes. «Das war eine besonders interessante und unerwartete biologische Entdeckung – eine Überraschung, die uns die Virologie beschert hat», sagt Simó Riudalbas, «wir wissen immer noch nicht, welchen physiologischen Zweck das Gen erfüllt, wenn es überhaupt einen hat. Es existiert nur im Menschen und in grossen Affen.» Die Forschenden glauben, dass der onkogenetische Charakter von POU5F1B darauf zurückzuführen ist, dass das von ihm exprimierte Protein dazu neigt, mit anderen Proteinen zu interagieren, die eine wichtige Rolle bei der Bildung und mechanischen Funktion von Krebszellen spielen.
Neben der Untersuchung von Zellen in vitro führte Simó Riudalbas auch Experimente an Labormäusen durch, um zu untersuchen, wie POU5F1B als Onkogen funktioniert. Sie transplantierte zwei Arten menschlicher Krebszellen – einige, die das Gen exprimieren, andere, die es nicht exprimieren – in Mäuse: «Es war sehr wichtig für uns, in dieser Studie Mäuse zu verwenden, weil wir die Krankheit in einen Kontext stellen müssen, um sehr konkrete Fragen zu beantworten», sagt sie. «Krebszellen, die in vitro kultiviert wurden, sind stark transformiert, was sie von echten Tumoren extrem unterscheidet.» Die Experimente des Labors wurden von den kantonalen Veterinärbehörden genehmigt – wie es für alle Tierversuche in der Schweiz vorgeschrieben ist – und nach den strengen Vorschriften der EPFL durchgeführt.
Vielversprechende medizinische Implikationen
Die Ergebnisse des Trono-Labors haben eine Reihe von Auswirkungen auf die Behandlung von Krebs. Erstens können Ärztinnen und Ärzte, wenn sie POU5F1B in Tumorzellen während einer Biopsie nachweisen können, eine schnellere und aggressivere Behandlung durchführen. Zweitens ist das Protein, das von dem Gen exprimiert wird, nur selten im Gewebe «normaler» Erwachsener zu finden – und da einige völlig gesunde Menschen das Gen überhaupt nicht haben – ist es ein guter Kandidat für sehr gezielte Therapien. «Je besser wir ein Medikament so ausrichten können, dass es nur mit Krebszellen interagiert, desto weniger toxisch ist es für den Rest des Körpers», sagt Simó Riudalbas, «der nächste Schritt wird sein, Methoden zur Hemmung von POU5F1B zu finden.» Da das Gen auch in anderen Tumorarten exprimiert wird, könnte eine Behandlung, die für Darmkrebs entwickelt wurde, schliesslich auch für andere Krebsarten eingesetzt werden.
Simó Riudalbas setzt ihre Forschung fort, um die spezifischen Mechanismen zu entschlüsseln, durch die POU5F1B als Onkogen wirkt, mit dem Ziel, ein Medikament zu finden, das es beeinträchtigen, destabilisieren oder inaktivieren kann.
