Kombination von Medikamenten hilft bei Krebsresistenz gegen Immuntherapie
Die Immuntherapie ist eine Methode zur Behandlung von Krebs, bei der das Immunsystem der Patientin oder des Patienten so umprogrammiert wird, dass es den Tumor angreift. Dieser hochmoderne Ansatz hat die Behandlung von Krebspatienten erheblich beeinflusst, und es gibt bereits Fälle von Langzeitremissionen.
Dennoch sprechen viele Patientinnen und Patienten immer noch nicht auf die Immuntherapie an, oder wenn doch, dann nur vorübergehend. Dies macht deutlich, wie wichtig es ist, die Mechanismen besser zu verstehen, die dazu führen, dass Krebserkrankungen dieser Art von Behandlung widerstehen.
In einer neuen Studie haben Forschende einen Weg gefunden, die Resistenz von Mäusen mit neuroendokrinem Bauchspeicheldrüsenkrebs zu brechen. Dieser Krebs ist sehr resistent gegen eine Art der Immuntherapie, die sogenannte Checkpoint-Blockade, bei der die Patientin oder der Patient ein Medikament (einen Checkpoint-Inhibitor) erhält, das Proteine blockiert, die normalerweise eine zu starke Immunantwort verhindern, aber auch Immunzellen (T-Zellen) daran hindern können, Krebszellen abzutöten.
Die Studie wurde von der Gruppe von Douglas Hanahan am Schweizerischen Institut für Experimentelle Krebsforschung der EPFL in Zusammenarbeit mit dem Ludwig Institute for Cancer Research, dem Universitätsspital Lausanne (CHUV), dem Schweizerischen Institut für Bioinformatik und Roche geleitet.
Die Forschenden untersuchten eine Art von künstlich hergestellter Protein-Antikörper-Fusion, ein sogenanntes Immunzytokin, das zunehmend in der Immuntherapie eingesetzt wird. Sie konzentrierten sich auf das bispezifische Immunozytokin PD1-IL2v, das von Roche neu entwickelt wurde und in Tumore eingeschleust werden kann, wo es T-Killerzellen aktiviert, um die Krebszellen anzugreifen, die das Tumorwachstum antreiben.
Die Forschenden kombinierten das Immunozytokin PD1-IL2v mit dem Immun-Checkpoint-Inhibitor Anti-PD-L1 und verstärkten so die Anti-Tumor-Immunität gegen immuntherapieresistente Tumore: «[PD1-IL2v] ist sogar noch effektiver, wenn es mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor, Anti-PD-L1, kombiniert wird», schreiben sie.
Bildrechte: Mélanie Tichet und Douglas Hanahan
«PD1-IL2v induziert im Vergleich zur konventionellen Anti-PD-1-Therapie eine stärkere und spezifischere Expansion von Anti-Tumor-T-Zellen, indem es einen spezifischen Subtyp von T-Zellen stimuliert, während Anti-PD-L1 auf die in der Mikroumgebung des Tumors errichteten Barrieren abzielt und diese unterbricht, nämlich die pro-tumoralen Makrophagen und das Tumorgefäßsystem, die der Anti-Tumor-Immunität entgegenwirken.»
Bildrechte: Mélanie Tichet
Die Kombination der beiden Moleküle führte zu höheren Überlebensraten bei Mäusen, die einen Tumor hatten, und bewirkte eine nachhaltigere therapeutische Wirkung als das bispezifische Immunozytokin allein. Die Kombination verbesserte die therapeutische Wirksamkeit, indem sie die immunsuppressiven tumorassoziierten Makrophagen und das Tumorgefässsystem so umprogrammierte, dass der Krebs von den Immunzellen leichter «entdeckt» werden konnte.
«Diese innovative immuntherapeutische Kombination sensibilisiert immuntherapieresistente Tumore, die mit PD-1+ stammähnlichen T-Zellen infiltriert sind, die sich kürzlich als wichtig für die Aufrechterhaltung wirksamer Anti-Tumor-Immunantworten erwiesen haben, was zu einer Tumorzerstörung mit entsprechendem Überlebensvorteil führt», sagt Douglas Hanahan.
Er schlussfolgert: «Diese provokativen Ergebnisse liefern eine Begründung für klinische Versuche, die darauf abzielen, die Kombinationstherapie von PD1-IL2v und Anti-PD-L1 zu untersuchen, vielleicht zunächst bei immuntherapieresistenten Krebspatientinnen mit T-Zell-infiltrierten Tumoren.»
